转移灶不可切除的mCRC原发瘤切除的价值

讲者：浙江大医院张苏展

整理：谢伟

晚期肠癌的治疗而言经历了几个不同的阶段。从“洪荒上古年代”开始，治疗肠癌的手段非常少，在上世纪八十年代世界卫生组织的书中讲到肠癌是对化疗没有效果的肿瘤，主要靠外科处理。

那时，大家的共识是对已经有转移灶的，若原发灶还可以切除，就做原发灶的姑息切除（转移灶是无法切除的，因此即使做了切除，也只是姑息切除），姑息切除的疗效明显优于改道手术的病人。另外由于缺乏必要的影像学检查手段，肝脏上有无转移，开刀之前，内科医生和外科医生都很难知道，开刀以后，外科医生用手摸才知道是否已经发生转移。并且往往开刀进去后对于肝脏上已经有严重的转移的病人，外科医生采取的策略是不作处理。对单纯肠癌、仅合并肝肺转移、同时合并肝肺转移及其他脏器转移的这三种患者，医生有一定共识，至少是外科医生，即：能够不切除尽量不去切除，如果不能不切除，在肠梗阻症状出现之前即行改道手术。其实，这样的结果其实对现在的影响非常有限。

近二十余年，化疗促进了结直肠癌治疗的飞速发展，使晚期肠癌患者的生存从原来的1年延长到目前的30个月以上。目前外科医生热衷于快速康复、急诊手术、腹腔镜手术、3D腹腔镜手术等技术，但这对延长患者的生存并没有太多帮助。外科治疗可以缩短患者的治疗、住院时间，但是外科切除的治疗效果与40年前基本相似。本人最近发表的论文清楚表明，腹腔镜手术并不能改善患者的预后，仅是短期内效果较好，快速康复也仅是使患者恢复加快，但是对改善患者的生存没有帮助。

基于病例选择存在偏倚及化疗技术发生翻天覆地变化这两个原因，现在应如何看待“洪荒上古年代”得出的结论呢？

从单药时代慢慢进入到联合用药时代到靶向治疗时代，OS已从原来转移性肠癌的6个月延长到现在的30个月以上。在肿瘤维持治疗的时代，PFS有了明显延长，但是欲转化为OS还需要进一步的努力，但至少这个过程是在持续不断的发展。

在这种发展的前提下现在到底存在哪些共识和争议？

“无明显原发灶症状的晚期肠癌患者，不需要行手术治疗。”这个共识在讨论里面提到过多次。此共识是否确切存在呢？NCCN指南明确提出转移性结直肠癌患者在出现症状的时候才考虑行结肠癌切除术。比较明确的是，首先针对的对象是同时有肝肺转移的患者——即尚有治疗希望的患者、治疗下能达到无瘤状态的患者，对于这种患者，不需马上行手术切除，而可以先考虑全身系统治疗。但是，指南并没有明确指出，如果转化治疗方案未取得理想疗效时该如何处理。如果转化治疗取得疗效，医生就必须考虑行手术治疗，不管原发灶还是转移灶，均应手术治疗，或者行其他局部治疗，达到比较理想的无瘤状态。

我们知道，即使现在mFOLFOX6、FOLFOX4、FOLFOX7三药联用加上靶向治疗，真正可以转化为可切除的状态一般不超过30%。在强烈化疗方案中，70%的患者并未好转，那么如何处理这70%的患者，这部分患者该不该做原发灶的切除，在共识中并无明确答案。ESMO指南更加简单明了，其建议对于这种情况要个体治疗。

综上，再回顾NCCN指南，对于大家更关心的问题——转移灶不可切除的患者，指南中并没有相关的内容。指南提出的共识，是仅针对有肝肺转移的患者，其有可能转化为可局部治疗，或者手术治疗。对于其他患者，指南中尚无共识。NCCN指南并未提到可以接受强烈化疗的患者是否需要行局部原发灶切除术。

现在比较明确的是，原发灶暂不切除可有三种情况：第一，转移灶是潜在可切除的；第二，原发灶是没有症状的；第三，仅限于原发灶和转移灶同时性的。更重要的一条，应该接受强烈化疗的患者，因为种种因素，比如经济原因或患者不能耐受的原因，导致他如果不能接受强化疗，指南并未建议这部分患者是否该，行原发灶切除。对此我们不赞同没有指征就不应该切除，如果是有症状的，如果是异时性远处转移的患者，这一类患者需要切除原发灶。

另外转移灶确定无法切除，肝肺转移以外有多发转移的患者，如果这类患者因为各种原因不再接受强化疗，或没有条件接受强化疗，是否应该做原发灶切除，指南尚未给出推荐意见。

没有共识，我们要依据什么来指导我们的临床实践呢？

最近不同研究之间得出了一些矛盾的结果。

如果在化疗过程中接受急诊手术，患者死亡率较高；但是不手术治疗，如果化疗没有疗效，则会导致可切除肿瘤发展成不可切除的肿瘤。手术治疗的并发证是否会影响全身治疗的开始，这些争议大部分仅是基于理论上的一些推断，而没有确切的循证医学的证据。

首先，原发灶是否有症状现在还没有统一标准，比如在NCCN指南讨论中，很多医生认为肠镜无法通过，就是肠梗阻的表现，有些医生则坚持肠梗阻一定要将临床症状和影像学结合起来，才能诊断肠梗阻。另外，原发灶的存在，是否会影响全身治疗，对此很多医生存有疑虑，在用5FU或贝伐单抗新辅助化疗加靶向治疗后，是否会带来肠道穿孔、肠道出血等这些导致难以治疗的并发证？目前总体来说行手术切除的较多，对于其中原因，仍然是病例选择中存在偏倚。年发表于ANNSURG上的一个研究指出，在美国，行原发灶切除手术是主流，同时结果也显示原发灶切除对患者的生存是有一定的获益，但这个研究对患者是不加选择的。

同一个数据库，不同的作者做不同的研究，用不同的方法，得出了完全不同的结论。

近期发表的一篇SCI论文的，在同样的数据库中进行研究，其选择的样本量偏小，比较了每一年接受了原发灶切除的患者比例，发现在一段时间内，接受原发灶切除的患者比例越来越少，但是患者的生存时间越来越长，提示目前可能存在过度手术，但是其并未考虑这么多年来化疗对生存延长的贡献，得出的结论是化疗会越来越多，外科手术治疗会越来越少。最近荷兰的一个研究，发现先切除原发灶也可以使患者获益。总的来说，化疗和手术结合生存是最长的，先化疗后右手术OS为20.7个月，先手术后化疗则是18.8个月，单独化疗仅11.9个月，在系统治疗前，实施原发灶切除可使患者获益。

在考虑转移灶无法切除，同时的结直肠肝转移处理的时候，应问自己一个问题：原发灶和转移灶哪一个危险更大？

举两个极端例子：如果肝脏转移灶数目较多，而结肠肿瘤分期尚不是晚期，结肠局部肿块较小，梗阻症状不明显，此时大部分医生会毫不犹豫优先处理肝脏情况。如果肝脏转移不慎严重，肠道肿瘤梗阻症状比较严重，那此时大部分医生会毫不犹豫先处理结肠原发灶。但是对于介于二者之间的，有必要问我们自己三个问题：患者会接受强烈的全身化疗吗？如果好那么可以先行化疗观察疗效；第二，肿瘤对治疗的反应可能好吗？如果反应好，可以进行多个化疗疗程；第三：原发病灶还有其他治疗手段吗？如果有则可以先手术治疗。

请观看张苏展教授讲课视频（文字内容难免有梳理不恰当之处）

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