山东白癜风微信交流群 http://pf.39.net/bdfyy/bdflx/150217/4580350.html作为全球首个全人源“双靶向”白介素12（IL-12）和白介素23（IL-23）抑制剂，乌司奴单抗于年9月在美国获批治疗中重度活动性克罗恩病[1]。因其出色的疗效与安全性数据[2]，乌司奴单抗于年3月作为第二批临床急需境外新药登陆中国。在其上市不到一年的时间里，乌司奴单抗帮助众多中国克罗恩病患者缓解症状、回归正常生活。
图1：关于发布第二批临床急需境外新药名单的通知
随着乌司奴单抗使用经验的累计，目前已有病例证实了乌司奴单抗在起效速度、肛瘘、肠外表现、十二指肠球部病变、合并恶性肿瘤上的临床获益。下面带来一例乌司奴单抗成功治疗小肠狭窄型克罗恩病——狭窄缓解、黏膜愈合。
病史资料
患者信息：男，27岁，未婚，公务员。
患者主诉：间断腹胀、腹痛4年，最近7个月有明显加重。
现病史：
4年余前出现腹胀，逐渐加重，未诊治。
1年前左下腹胀痛、伴肠鸣，进食后明显，偶见包块、呕吐1次/周，体重下降。医院肠胃镜未见明显异常，查血提示贫血、低蛋白血症，对症输液治疗，症状无缓解，并逐渐加重，无法进食。
就诊于北京医院，血红蛋白66g/L，血小板*10^9/L，白蛋白16.4g/L，血沉8mm/h，PET/CT左中腹小肠及盆腔内回肠肠壁增厚伴代谢增高、腹盆腔内散在轻度增大淋巴结；小肠继发梗阻性改变、盆腔积液，腹部增强CT（-3）显示小肠炎性病变可能大。
小肠镜示，十二指肠升段可见散在节段性，纵行黏膜粗糙似铺路石样改变，充血水肿，局部可见溃疡形成；空肠上段黏膜病变重，出现肠腔狭窄、充血、水肿严重，似环周病变，溃疡病变增多覆白苔，周围黏膜可见多发结节样改变，肠腔固定，进境困难，前方肠壁似有瘢痕形成，内镜不能通过；
图：年3月肠镜结果
病理：（空肠）小肠黏膜慢性炎症性伴急性炎、糜烂及溃疡形成，肉芽组织增生。胃（窦）幽门型黏膜慢性炎伴糜烂，固有层出血伴慢性炎细胞浸润，局部见上皮样肉芽肿。医院考虑小肠型克罗恩病，于-03-18、-04-01分别予英夫利西单抗mg(5mg/kg)，同时口服肠内营养支持。患者自觉症状缓解，体重增加至42kg（较前增加3kg）。
20天后无明显诱因再次出现腹痛、腹胀加重，进食后加重，只能少量流食。伴低热37-37.8℃，-04-26英夫利西单抗浓度1ug/ml，抗体浓度1ng/ml。于-04-29英夫利西单抗加至mg（7.5mg/kg），用药1周后查英夫利西单抗血药浓度2.2ug/ml、抗体浓度＜4ng/ml。患者症状缓解不明显，间断发热、体温37～38.4℃，完善腹平片示，中下腹部多发气液平面，考虑肠梗阻，完善腹部增强CT（05-10）示：空肠管壁节段性增厚、符合炎性改变；外周血IL-6：6.06pg/ml，TNFa：19.8pg/ml。
9个月前（-05）入我院进一步治疗，入院后血红蛋白g/L，白细胞6.5*10^9/L、白蛋白38.5g/L/（前白蛋白.5g/L），hs－CRP54.33mg/L，IL-.06pg/ml，ESR11mm/hr。腹平片提示左侧腹部、下腹部可见散在气液平，较宽者5.1cm。小肠MRE3-5组小肠、回肠远段、回盲部至回盲部肠壁节段性增厚、水肿伴强化。肿瘤及感染相关指标无明显异常。结合外院检查结果及我院病理会诊，考虑患者属于小肠克罗恩病。
确定诊断
◎克罗恩病（小肠型、狭窄型、活动期）
◎肠梗阻
◎中度贫血
◎低蛋白血症
治疗方案
调整治疗方案，年05月27日予英夫利西单抗mg（10mg/kg），并加强营养支持，患者腹胀减轻、无发热、体重升至46.5kg。7月前患者再次间断进食后腹胀，查小肠增强MR较前累及肠管范围增大，考虑炎性活动可能，盆腔少量积液（较前新发），血红蛋白：g/L，血小板：*10^9/L、白蛋白：35.2g/L/（前白蛋白.9g/L），hs-CRP：40.72mg/L，IL-6：8.pg/ml，ESR：21mm/hr。查TNFa：13.5pg/ml，英夫利西单抗浓度＜0.4ug/ml，抗体15ng/ml。
建议更换方案，于年07月15日予以乌司奴单抗mg静脉输注治疗，同时予空肠营养管加强营养支持，年09月15日予以乌司奴单抗90mg皮下注射，年11月13日和年02月4日顺利完成随后两次皮下治疗。
随访记录
患者症状明显改善，3个月前停用鼻饲营养，恢复至进口进食，进食后无腹痛，复查炎症指标ESR：8mm/hr，IL-6：2.44pg/ml，hs-CRP：7.98mg/L恢复正常。血色素、白蛋白、前白蛋白升至正常，体重增至61kg，复查胃镜既往十二指肠病变仅遗留瘢痕样改变，肠镜未见明显异常，达到黏膜愈合。小肠MRE对比乌司奴单抗治疗前，狭窄缓解，2-3组、5-6组小肠至回盲部肠壁节段性增厚、水肿、强化，累及范围较前缩小，肠管范围较前较小，肠系膜多发淋巴结较前缩小，盆腔积液较前较少。
图：年2月肠镜结果
病例分析
克罗恩病伴有肠道狭窄特别是纤维性狭窄的患者往往是临床上非常棘手的难题。有研究显示，IL-23/IL-22轴活化会导致肠道过度纤维化反应[3]，而乌司奴单抗通过拮抗IL-12/IL-23，抑制Th1和Th17细胞通路，减少TGF-β和IL-17/22，从而影响肌成纤维细胞形成，减缓肠道纤维化[4]。因此乌司奴单抗在治疗纤维性狭窄方面存在潜在的临床获益。从这个病例中也可以看出乌司奴单抗在治疗狭窄型的克罗恩病方面具有不错的治疗效果。
病例提供医生
田玉玲医学博士
◎年毕业于北京大学医学部
◎医院消化内科主治医师
◎研究方向炎症性肠病、临床营养
病例导师
王化虹教授
◎医院主任医师，在炎症性肠病、胃肠运动和消化内镜方面有较深的研究。
◎毕业于北京医科大学，在中医研究院进行西学中的研究生学习，长期在医院进行医、教、研的临床工作。
◎从年开始进行有关胃肠运动方面的研究。年以来在炎症性肠病与吸烟及其有关临床和发病机理进行了深入的研究。自5年以来，对肠内外营养治疗在消化系统疾病中的作用基础和临床进行了深入研究。现培养硕士研究生、博士生30余名。共发表论文80余篇，参加专著编写10本。
◎现任中国医师协会循证医学委员会常委和临床营养专业委员会组长、中华医学会和北京医学会肠外内营养专业委员会委员、中国保健科技学会专家委员会委员、中国医师协会消化委员会和北京消化委员会常委等。卫计委、北京医学会医疗事故技术鉴定专家。
参考文献：
1.Deepak,Parakkal,andEdwardVLoftusJr."UstekinumabintreatmentofCrohnsdisease:design,development,andpotentialplaceintherapy."Drugdesign,developmentandtherapyvol.-.11Nov.,doi:10./DDDT.S
2.FeaganBG,SandbornWJ,GasinkC,etal.UstekinumabasInductionandMaintenanceTherapyforCrohnsDisease.NEnglJMed.;(20):-.doi:10./NEJMoa
3.MathurR,AlamMM,ZhaoXF,etal.InductionofautophagyinCx3cr1+mononuclearcellslimitsIL-23/IL-22axis-mediatedintestinalfibrosis.MucosalImmunol.;12(3):-.doi:10./s---4
4.MurateK,NakamuraM,YamamuraT,etal.UstekinumabiseffectiveagainstsmallbowellesionsinCrohnsdisease:twocasereports.ClinJGastroenterol.;14(1):-.doi:10./s---0
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