当前位置： 肠梗阻怎么引起的 > 大肠梗阻治疗 > 阻断胃癌前最后一步,认真应对肠化生和异型
当前位置： 肠梗阻怎么引起的 > 大肠梗阻治疗 > 阻断胃癌前最后一步,认真应对肠化生和异型
引言
从组织学角度胃癌可以分为肠型和胃型，一般认为肠型胃癌起源于肠化生和异型增生的黏膜。胃黏膜肠化生是胃黏膜长期慢性炎性损伤导致的一种病理组织学改变，没有得到有效控制的肠化生会进一步演变为异型增生。胃黏膜上皮异型增生是由限制在基底膜内的非浸润肿瘤上皮代替了正常的胃黏膜上皮，增生的上皮细胞结构紊乱，具有异型性，且有恶变倾向，是胃癌前病变的最后环节[1]。如能对胃黏膜肠化生和异型增生进行积极有效的干预及监测，进而阻断其向胃癌发展，将显著降低胃癌的发生率和病死率[2]。
一、肠化生/异型增生
显著增加胃癌发生风险
肠化生为胃黏膜上皮转化为含有潘氏细胞或杯状细胞的小肠或大肠上皮组织的病理变化。肠化生最重要的组织学特征是出现杯状细胞，胃黏膜中杯状细胞的出现通常预示着肠化生的发生[3]。研究证实，肠化生分型对胃癌的预测具有积极意义，不完全型肠化生进展为异型增生的可能性更高，其中，III型肠化生人群的胃癌发生率显著高于I型。Meta分析提示，大肠型肠化生与胃癌发生风险的相关性高于小肠型化生[4]。
慢性萎缩性胃炎伴异型增生为目前公认的胃癌癌前病变。胃黏膜异型增生患者的胃癌发生风险显著增加。一项针对胃黏膜异型增生患者进行的为期9年的连续内镜随访研究发现，轻度异型增生患者癌变率为2.27%，重度异型增生患癌变率25.0%，中度介于两者之间，三者间差异有统计学意义[5]。荷兰一项针对首次诊断为胃癌前病变（包括萎缩、肠化生和异型增生）患者进行的大规模队列研究显示，轻、中度异型增生和重度异型增生患者5年内胃癌年发病率分别为0.6%和6%，且癌前病变严重程度与患者预后相关[6]。轻度异型增生癌变的相对危险度为1.97，中度和重度异型增生癌变的相对危险度分别高达正常人群的26倍和倍[7,8]。
二、胃黏膜肠化生/异型增生的
诱发因素
胃黏膜肠化生/异型增生的发生发展是一个多因素参与的复杂过程，常与Hp感染、胆汁反流等多种因素相关，消除病因以预防异型增生的发生发展是胃癌前病变重要的干预手段。
1.Hp感染
Hp感染是胃黏膜肠化生的主要病因之一。在胃癌的形成过程中，Hp感染是萎缩性胃炎向更高级癌前病变转化和继续发展的重要促进因素，并且在整个胃癌癌前病变的发展过程中均有促进作用。
某研究分别对余例Hp阴性和Hp阳性者随访1~3年，结果显示，肠化生的发生与Hp感染显著相关[9]。一项为期10年的前瞻性研究探讨了Hp感染与萎缩性胃炎疾病进展之间的关系，结果表明，Hp感染组患者出现肠化生的比例为46%，而无Hp感染的对照组中，未观察到有肠化生的发生[10]。另一项共纳入例患者的大样本量研究中，43.1%的Hp阳性患者出现肠化生，而Hp阴性患者中肠化生的发病率仅有6.2%[11]。国内某胃癌高发区研究显示，轻、中、重度肠化生及无肠化生组患者Hp感染率分别为80.52%、76.56%、67.74%、55.87%，轻、中度肠化生的发生与Hp感染密切相关[12]。
Hp感染与胃黏膜异型增生也有直接相关。赖铭裕等纳入例因腹部不适进行胃镜检查的患者，其中Hp阳性患者例（68.1%），异型增生49例（10.3%）。在Hp感染组中，异型增生的程度随着Hp感染分级的增加而增加。而且，Hp感染患者的异型增生发生率显著高于未感染患者[13]。
图1Hp感染时异型增生发生率
2.胆汁反流
胆汁对胃黏膜具有较强的损害作用，长期胆汁反流改变了胃黏膜的局部微环境，形成类似于肠道的微环境，可能通过启动无颗粒细胞Cdx2基因的表达，诱导胃黏膜肠化生[14，15]。胆汁反流还可促进腺胃柱状上皮和前胃鳞状上皮增生，并逐渐加重，进而促进胃癌发生[16]。促动力药可促进胃肠蠕动，防止胆汁反流，胃黏膜保护剂可减轻胆汁对胃黏膜的损害并可促进胃黏膜修复，进而改善胃黏膜组织学[2]。
3.其他因素
维生素C缺乏、吸烟、超重等也被视为肠化生的发病因素。胃腺体萎缩、Hp长期定植引起的胃酸减少，以及具有损伤DNA作用的亚硝酸盐,也被发现参与肠化生的发病。研究显示，肠化生患者胃液中Hp数量及亚硝酸盐含量均显著增高，胃液pH大于6[17]。此外，肠化生发病率随年龄增长而升高，年龄大于50岁是肠化生发生的独立危险因子[18]。
三、应对肠化生/异型增生的
可能方法
1.根除Hp
根除Hp感染可减轻、控制或延缓胃黏膜萎缩及肠化生，逆转胃黏膜异型增生[17]。一项随访期1年的研究显示，根除Hp有利于延缓胃黏膜萎缩和肠化生的疾病进展[19]，随后持续随访5年，结果与前期报道一致[20]。一项日本的研究报道，根除Hp后肠化生逆转的病例数显著高于进展数[21]。山东进行的一项大规模研究，根除Hp后随访5年，与Hp持续感染组相比，Hp根除组患者肠化生发展者显著减少[22]。另一项为期4年的前瞻性研究表明，根除Hp可显著改善胃黏膜萎缩，但对胃窦处肠化生无显著改变[23]。某研究将根除Hp对肠化生影响的报道进行了系统回顾，结果显示28篇相关研究中仅5篇报道根除Hp后肠化生显著改善[24]。
2.补充抗氧化剂／维生素
维生素C、维生素E等具有较强的抗氧化作用，可能通过保护DNA氧化损伤和减少潜在的基因突变发挥抗癌作用。Zullo等探讨了维生素C对肠化生的疗效，组织学结果显示补充维生素C可使肠化生轻度改善[25]。在胃癌高发国家哥伦比亚进行了一项随机干预研究，该研究对例有萎缩和（或）肠化生的患者采用根除Hp治疗和饮食补充维生素C或β-胡萝卜素，分别在治疗后36个月和72个月进行随访，内镜活检结果显示，补充维生素C或β-胡萝卜素对改善患者胃黏膜肠化生均有显著作用[26]。长期补充抗氧化剂，如某些维生素、胡萝卜素、茶多酚、硒等对预防和阻止胃黏膜异型增生的进展也具有一定作用[27]。近年来，叶酸被报道可用于慢性萎缩性胃炎的治疗和改善胃黏膜组织学病变[28]，朱舜时等[29]就叶酸对胃癌及胃黏膜癌前病变的作用进行了随机对照研究，结果显示，慢性萎缩性胃炎患者使用叶酸治疗12个月，胃黏膜异型增生的逆转率显著高于安慰剂组。
3.COX-2抑制剂治疗
在异型增生、肠化生等胃癌前病变中，COX-2的表达显著增加，且非甾体抗炎药的摄入与胃癌发生率呈负相关[2,30]。COX-2抑制剂治疗胃癌前病变的临床疗效仍在探索中。多项动物实验证实，COX-2抑制剂可有效抑制胃黏膜异型增生的发生及发展[31,32]。Leung等开展了一项随机对照研究，已接受Hp根除的肠化生患者分别接受罗非考昔和安慰剂治疗，分别在治疗后1年和2年内镜检测患者肠化生情况，结果显示，相比于安慰剂，罗非考昔未显著逆转肠化生，两组患者肠化生严重程度也无显著差异[33]。霍晓辉等[34]针对胃癌前病变患者给予COX-2抑制剂尼美舒利和安慰剂治疗，3个月后胃黏膜活检显示，尼美舒利对肠化生和异型增生的有效率显著高于安慰剂，提示COX-2抑制剂可能是治疗胃癌前病变的新途径。
4.中成药治疗
由于目前关于化学药物逆转肠化生的疗效尚无定论，中成药对胃黏膜病理组织学的改善逐渐受到重视。年《中国慢性胃炎共识意见》提出，摩罗丹等多个中成药可能有助于改善胃黏膜病理状况[28]。研究表明，慢性萎缩性胃炎患者接受摩罗丹治疗6个月，内镜检查所示胃黏膜病理消退率（包括萎缩、肠化和异型增生）显著高于接受维生素E和叶酸联合治疗的患者（图2）[35]。高树刚[36]对确诊慢性萎缩性胃炎患者在给予常规胃黏膜保护、促胃动力、抑酸治疗和抗Hp抗生素治疗的基础上比较枸橼酸铋钾与摩罗丹的疗效，结果显示，摩罗丹组胃黏膜炎症、腺体萎缩及肠上皮化生相关的胃黏膜病理形态学改善率显著优于枸橼酸铋钾（72.9%vs.50.0%，P0.05）。何旭东等[37]探讨了摩罗丹联合维生素E对胃黏膜病理组织学疗效，研究共纳入例慢性萎缩性胃炎伴低级别上皮内瘤变（轻、中度异型增生）患者，对照组患者仅给予维生素E治疗，治疗组加用摩罗丹，6个月后，治疗组患者轻、中度异型增生总有效率显著高于对照组。
图2胃黏膜病理消退率
5.内镜治疗
内镜治疗是逆转甚至根除胃黏膜异型增生的有效手段。是否行内镜治疗要根据病程长短、是否有病灶、病灶部位、特征、药物治疗后病灶是否变化、年龄等多种因素综合考虑。一般认为轻、中度异型增生可以观察、服药等内科治疗为主，重度异型增生可进行内镜治疗。由于内镜治疗对于广泛散在的胃内病变意义有限，且无法改变胃内的病理环境，因此内镜治疗的同时应配合抗Hp感染、保护胃黏膜等措施改善胃内微环境，促进再生的胃黏膜恢复正常，并防止复发[2]。
四、监测与随访
由于慢性萎缩性胃炎伴肠化生/异型增生存在一定的癌变风险，规范、科学的疾病监测对于胃癌的预防具有重要意义。定期内镜及病理复查是目前胃癌癌前病变监测的主要方法。监测方案应遵循个体化原则，可由医生根据患者病变程度等情况综合评估后制定。轻度异型增生患者可每年随访，年龄60岁或伴重度萎缩性胃炎患者可间隔半年；中度异型增生癌变率较高，在确诊后1年内应每3个月随访，之后可延长至半年；重度异型增生癌变率最高，应立即复查胃镜及病理，必要时行手术切除治疗[38]。
综上，胃黏膜肠化生/异型增生的干预及监测对胃癌的预防有重要意义。目前关于化学药物逆转肠化生/异型增生的研究结果尚无定论，中成药逆转肠化生和异型增生方面的疗效逐渐显现出优势，拓宽了慢性萎缩性胃炎的治疗途径。
参考文献
[1]孙良华,李群,安莉莉,等.胃黏膜上皮异型增生3～10年随访结果[J].实用医药杂志,,22(9):-.
[2]陈凡.慢性萎缩性胃炎伴异型增生的治疗进展[J].中国中西医结合消化杂志,,22(6):-.
[3]ChiuPWY,NgEKW,KaiFT,etal.Recognitionofgobletcellsuponendocytoscopyindicatesthepresenceofgastricintestinalmetaplasia[J].DigestiveEndoscopy,,26(1):-.
[4]GonzálezCA,Sanz-AnquelaJM,GisbertJP,etal.Utilityofsubtypingintestinalmetaplasiaasmarkerofgastriccancerrisk.Areviewoftheevidence[J].InternationalJournalofCancer,,(5):–.
[5]管仁珍,刘文天,王邦茂,等.胃黏膜不典型增生和肠化生的内镜监测评价[J].胃肠病学和肝病学杂志,,17(2):-.
[6]deVriesAC,vanGriekenNC,LoomanCW,etal.Gastriccancerriskinpatientswithpremalignantgastriclesions:anationwidecohortstudyintheNetherlands.[J].Gastroenterology,,(4):-.
[7]陈孝,张子其,万军,等.胃黏膜上皮细胞异型增生的长期随访研究[J].中华消化杂志,,23(3):-.
[8]FarinatiF,RuggeM,DiMF,etal.Earlyandadvancedgastriccancerinthefollow-upofmoderateandseveregastricdysplasiapatients.Aprospectivestudy.I.G.G.E.D.--InterdisciplinaryGrouponGastricEpithelialDysplasia[J].Endoscopy,,25(04):-.
[9]王翠筠,支双芬,刘淑云.幽门螺杆菌感染与胃粘膜肠化生的关系研究—附94例治疗随访观察[J].中国医刊,,37(7):32-33.
[10]SakakiN,KozawaH,EgawaN,etal.Ten‐yearprospectivefollow‐upstudyontherelationshipbetweenHelicobacterpyloriinfectionandprogressionofatrophicgastritis,particularlyassessedbyendoscopicfindings[J].AlimentaryPharmacologyTherapeutics,,16(s2):-.
[11]WalkerMM.Isintestinalmetaplasiaofthestomachreversible?[J].Gut,,52(1):1-4.
[12]惠起源,魏晓萍,冯义朝,等.胃癌高发区幽门螺杆菌感染与胃黏膜肠化生关系的研究[J].现代肿瘤医学,,17(3):-.
[13]赖铭裕,陶霖.幽门螺杆菌感染与胃黏膜上皮不典型增生的关系[J].疾病监测,,20(10):-.
[14]王学伟,莫剑忠.胆汁反流与胃黏膜肠化生[J].胃肠病学,,9(5):-.
[15]吴燕敏,魏睦新.胃黏膜肠化生病因及逆转性研究进展[J].中国中西医结合消化杂志,,18(1):62-65.
[16]仲高娟.胆汁反流性胃炎的发病机制及药物治疗[J].世界最新医学信息文摘:电子版,(14):-.
[17]徐翠兰,王琳,赵丽华,等.胃幽门螺杆菌感染清除后黏膜病理的动态变化[J].世界华人消化杂志,,12(5):-.
[18]YeeYK,WongKW,HuiCK,etal.PrevalenceandtimetrendofintestinalmetaplasiainHongKong[J].JournalofGastroenterologyHepatology,,24(5):-9.
[19]SungJJ,LinSR,ChingJY,etal.AtrophyandintestinalmetaplasiaoneyearaftercureofH.pyloriinfection:aprospective,randomizedstudy[J].Gastroenterology,,(1):7-14.
[20]LeungWK,SungJJ.Reviewarticle:intestinalmetaplasiaandgastriccarcinogenesis.[J].AlimentPharmacolTher,,16(7):9.
[21]SatohK.DoeseradicationofHelicobacterpylorireverseatrophicgastritisorintestinalmetaplasia?DatafromJapan.[J].GastroenterologyClinicsofNorthAmerica,,29(4):-.
[22]SungJY,LinSR,LeungWK,eta1.DoeseradicationofH.pyloripreventdeteriorationofgastricatrophyandintestinalmetaplasia?A5yearfollowup,Gastroenterology,,:Abstract.
[23]Tepe?B,Kav?i?B,ZaletelLK,etal.Two‐tofour‐yearhistologicalfollow‐upofgastricmucosaafterHelicobacterpylorieradication[J].JournalofPathology,,(1):24-29.
[24]HojoM,MiwaH,OhkusaT,etal.AlterationofhistologicalgastritisaftercureofHelicobacterpyloriinfection[J].AlimentaryPharmacologyTherapeutics,,16(11):3–2.
[25]ZulloA,RinaldiV,HassanC,etal.Ascorbicacidandintestinalmetaplasiainthestomach:aprospective,randomizedstudy[J].AlimentaryPharmacologyTherapeutics,,14(10):-9.
[26]CorreaP,FonthamETH,BravoJC,etal.ChemopreventionofGastricDysplasia:RandomizedTrialofAntioxidantSupplementsandAnti-HelicobacterpyloriTherapy[J].JournaloftheNationalCancerInstitute,,92(23):1.
[27]钱可大.胃癌化学预防的现状[J].全科医学临床与教育,,6(6):-.
[28]中华医学会消化病分会.中国慢性胃炎共识意见(年,上海)[J].中华消化杂志,,37(11):-.
[29]朱舜时,JoelMason,施尧,等.叶酸对胃癌和其他胃肠道癌发生的干预作用-临床试验七年随访[J].胃肠病学,,7(2):73-78.
[30]李伟,赵卫东,张威庆,等.COX-2和CK20在胃癌前病变、胃癌黏膜组织中的表达及临床意义[J].山东医药,,52(7):69-71.
[31]唐保东,曾志荣,胡品津.选择性COX-2抑制剂塞来昔布预防胃癌前病变发生及其机制的研究[J].癌症,,25(10):5-9.
[32]张丽,陆红,刘文忠,等.尼美舒利对乙基硝基亚硝基胍诱导大鼠胃癌的化学预防作用[J].中华消化杂志,,23(7):-.
[33]LeungWK,NgEKW,ChanFKL,etal.EffectsofLong-termRofecoxibonGastricIntestinalMetaplasia:ResultsofaRandomizedControlledTrial[J].ClinicalCancerResearch,,12(15):-.
[34]霍晓辉.环氧化酶-2抑制剂对胃癌前病变治疗前后的病理变化[D].河北医科大学,.
[35]杜爱民,杨霞,刘杰,等.摩罗丹与叶酸联合维生素E治疗慢性萎缩性胃炎的对比研究[J].中医药临床杂志,(12):-.
[36]高树刚.摩罗丹治疗慢性萎缩性胃炎70例疗效及病理分析[J].中国现代药物应用,,6(8):92-93.
[37]何旭东,龚芸,胡阳黔,等.摩罗丹联合维生素E对慢性萎缩性胃炎伴低级别上皮内瘤变的临床疗效[J].临床消化病杂志,(5):-.
[38]唐旭东,李振华,王萍,等.重视萎缩性胃炎伴异型增生的随访监测[J].JournalofIntegrativeMedicine,,09(1):1-4.
转载请注明：http://www.jichuc.com/dzzl/3175.html
