肉毒毒素（botulinumneurotoxin，BoNT）是由肉毒梭状芽胞杆菌在缺氧条件下产生的一种细菌外毒素，属于神经毒素，是已知最致命的物质之一。自20世纪80年代首次将BoNT成功应用于斜视的治疗后，其应用范围日益广泛，目前已涉及神经科、消化科、泌尿科、美容整形科和康复医学科等多个学科领域，并有研究尝试将其应用于疼痛、腺体过度分泌、雷诺综合征和抑郁症等疾病的治疗。BoNT中毒是由过量BoNT所导致的一种具有致命可能性的神经瘫痪性疾病，严重时可累及呼吸肌引起呼吸衰竭，若未能得到及时的诊断和治疗，死亡率可高达50%-60%。
01
BoNT及BoNT中毒的流行病学
1.1BoNT及BoNT中毒的定义
根据不同的BoNT抗原性，目前已知BoNT包括8种血清型（A-H），其中A、B和E型以及F、G和H型（罕见）可引起人类中毒，而C和D型可引起动物中毒。值得注意的是，A-G血清型BoNT均可导致灵长类动物发生吸入性BoNT中毒，因此当达到一定剂量时，各种血清型BoNT均有可能导致人类中毒。
BoNT是一种相对分子质量为kD的大分子蛋白，由50kD的轻链以及kD的重链所组成。最初合成的毒素是无活性的单链，通过蛋白酶的修饰作用，组成一个由二硫键连接的活性双链。BoNT进入生物体内后，其重链与神经末梢突触前膜表面的特异性受体结合，通过内吞作用进入细胞质，致使毒素的二硫键断裂，轻链与重链分开；轻链是一种锌钛链内切酶，可以水解可溶性N-乙基马来酰亚胺-敏感因子附着蛋白受体（solubleN-ethyl-maleimide-sensitivefactorattachmentproteinreceptor，SNARE）复合体，影响突触囊泡与突触前膜的融合及神经递质的释放。SNARE复合体包含3种蛋白成分：突触囊泡相关膜蛋白（vesicle-associatedmembraneprotein，VAMP）、突触融合蛋白1（syntaxin1，SYX1）和突触小体相关蛋白25（synaptosomal-associatedproteinof25kD，SNAP-25）。不同血清型的BoNT，其水解的目标蛋白亦不相同：其中A和E型作用于SNAP-25，B、D、G和F型水解VAMP，C型可水解SYX1和SNAP-25。这些蛋白一旦被BoNT水解，含有乙酰胆碱等神经递质的囊泡释放就会受到抑制，从而导致神经-肌肉信号传递障碍，出现肌肉收缩无力。在经过一段时间后，随着原始神经肌肉接头处神经递质传递功能的恢复，肌肉的主动收缩功能也逐渐恢复。
BoNT中毒是由于接触过量BoNT所致，但目前尚无引起人类中毒的准确剂量。基于动物实验的结果，估计A型BoNT的人类半数致死量（按人体体质量为70kg进行计算）：静脉输入途径时为0.09-0.15μg，吸入途径时为0.7-0.9μg，口服途径时约为70μg。
1.2BoNT中毒途径
1.2.1食源性BoNT中毒
食源性BoNT中毒主要由进食了被BoNT污染的食品所引起。目前，已经在多种食品中发现BoNT，包括低酸腌渍的蔬菜、鱼和肉制品。
1.2.2婴儿BoNT中毒
婴儿（12月龄以内）BoNT中毒与食源性BoNT中毒不同。婴儿发生BoNT中毒的原因是婴儿在摄入肉毒梭状芽胞杆菌的芽孢后，芽孢在肠道中繁殖并产生毒素，毒素进入血循环后引起中毒。
1.2.3成人肠道BoNT中毒
成人肠道BoNT中毒的发病机制与婴儿BoNT中毒相似。随着人体免疫系统的成熟，细菌繁殖受到抑制，因此成人肠道BoNT中毒在正常人群中很少见；但当腹部手术、长时间使用抗生素或罹患胃肠脓肿等导致人体肠道菌群发生改变时，可发生成人肠道BoNT中毒。
1.2.4创伤性BoNT中毒
创伤性BoNT中毒罕见，是由肉毒梭状芽胞杆菌的芽孢通过感染的伤口直接进入体内所致；但随着静脉用毒品的出现，特别是静脉注射黑焦油海洛因，该类型的中毒呈现逐渐上升的趋势。
1.2.5吸入性BoNT中毒
吸入性BoNT中毒很罕见，是一种非自然状态下的BoNT中毒，由吸入释放BoNT的气溶胶所致，与生化恐怖事件有关，亦可发生于实验室。
1.2.6医源性BoNT中毒
医源性BoNT中毒大多与使用非正规渠道药物或不规范使用该类药物有关。目前，国际上仅有A型和B型BoNT获得批准可以应用于临床。中国国家食品药品监督管理总局批准上市的BoNT包括美国Allergan公司生产的注射用A型BoNT和兰州生物制品研究所有限责任公司生产的注射用A型BoNT（鐧界櫆椋庢不鐤楁柟娉?娌荤櫧鐧滈鏈�浣冲尰闄㈤�夋嫨
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