作者：西安医院药学部朱亚宁尤海生董亚琳王茂义；医院药剂科左燕；西安医院离退休科罗俊
肠梗阻是晚期癌症患者常见的并发症，主要病因为肿瘤、腹外疝、肠粘连以及药物相关的肠梗阻，如不及时有效地处理，易发生并发症，病死率高。本文患者因不合理应用大剂量吗啡导致麻痹性肠梗阻，临床药师通过对该患者开展药学监护，协助医师对患者疼痛进行全面、准确地评估，选择合适的止痛药物和合理的给药方式使患者疼痛缓解，并降低吗啡的用药剂量，缓解了吗啡引起的肠梗阻。
病例资料：
患者，男，68岁，身高cm，体质量70kg，体表面积（bodysurfacearea，BSA）1.75m2。以“直肠癌术后5年，多程治疗后1周余，腹胀腹痛3天”于年10月24日入院。术后行FOLFOX[奥沙利铂85mg?m-2?d1+亚叶酸钙mg?m-2+氟尿嘧啶（5-Fu）mg?m-2iv+5-Fu2mg?m-2（iv46h）]、伊立替康+替加氟、替吉奥联合靶向药物多程治疗，治疗过程中相继出现骨转移、肺转移。半年前患者颈肩部及肘关节疼痛服用吗啡缓释片治疗，同时服用吗啡即释片控制爆发痛，入院前1d，患者口服吗啡日剂量达0mg，早上8点口服吗啡缓释片mg，1h后出现爆发痛，在1h内患者分8次口服吗啡即释片缓解，前3次各口服mg吗啡即释片，疼痛不能缓解，后5次各mg，即释片总量达mg，疼痛仍不能缓解，又自行服用了mg吗啡缓释片，腹胀、腹痛加重，急诊入院查腹部X片直肠区及上段肠管多发气液平面影，因患者大剂量不规律口服吗啡片，诊断为麻痹性肠梗阻。
入院体检：T37.6℃，P80次/min，R20次/min，BP/80mmHg。疼病治疗（numericalratingscale，NRS）5～7分，卡氏评分（karrofsky，KPS）70分。血常规：WBC7.46×?L-1、N5.69×?L-1、Hb.00g?L-1。肝肾功电解质、尿常规均大致正常。
入院诊断为直肠癌术后化疗IV期、肺转移、骨转移、肠梗阻。入院后患者疼痛严重、腹胀明显，主要给予止痛、胃肠减压等对症处理。阿片类药物用法用量见图1、图2。
用药分析：
1、大剂量吗啡致肠梗阻不良反应评价
患者为晚期直肠癌，经过临床相关检查排除了肿瘤进展引起的器质性肠梗阻。文献报道吗啡等阿片类药物能过度兴奋肠壁阿片受体，增加肠道纵行肌的分节收缩，而横向肌紧张性下降，肠蠕动变慢，内压升高，形成麻痹性或假性肠梗阻。半年来患者每日口服吗啡超过mg。近期因颈肩部及肘关节疼痛加重，在家没有经过临床医生再次疼痛评估和剂量调整，自行按需增加口服吗啡即释片的用药剂量且用药不规律。因此吗啡与肠梗阻的发生时间上有关联性。患者入院后，经过临床检查排除了其他疾病导致的肠梗阻，该不良反应因果关系评价为很可能，由于造成了患者住院治疗并对生命有危险，该不良反应为严重的不良反应。
2、药物治疗监护分析
该患者入院后，医师与临床药师都怀疑患者不规律自服吗啡即释片致肠梗阻，告知患者停用口服吗啡即释片，暂换用注射剂控制疼痛并进行剂量滴定。入院第1天临床药师查房时发现患者仍在自服吗啡即释片，经问诊，临床药师发现患者入院前为宁养院治疗，每次可处方15d吗啡量，入院时患者存有大量吗啡即释片。临床药师与科室护士长沟通后，告知患者根据我院“癌痛规范化治疗示范病房”的要求需将吗啡片交予护士长暂时保管，入院第1天，给予患者硫酸吗啡缓释片mg，po，q12h与吗啡注射剂进行剂量滴定，由于患者行胃肠减压，药师查房时发现患者胃肠减压管有红色液体吸出，问诊患者口服吗啡缓释片后出现该症状，临床药师考虑红色液体与服用后释出的吗啡缓释片相关，将该情况反馈给医师。由于胃肠减压管降低了吗啡药物吸收的准确剂量，换用芬太尼透皮贴治疗，且口服吗啡转化为芬太尼透皮贴可降低2/3患者的便秘不良反应，与其他阿片类药物相比，芬太尼透皮贴对胃肠蠕动的抑制作用比较弱，不会加重梗阻。根据年美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）成人癌痛指南中Breitbart等提出的剂量换算表和药品说明书，临床药师进行了芬太尼与吗啡药物剂量的转换的计算。根据滴定原则临床医师进行了患者芬太尼滴定，见表1。每日等效口服吗啡总量与NRS评分以及药品不良反应见表2（从入院到疼痛控制）。
在第2天将吗啡转换为芬太尼透皮贴以后，出现两次爆发痛，转换为等效口服吗啡为mg。由于芬太尼贴剂存在迟滞时间（13h）达不到稳态血药浓度，且癌痛患者吸收率差异较大，因此使用贴剂的同时联合吗啡注射液控制疼痛，考虑患者可能存在神经病理性疼痛加用文拉法辛治疗，鉴于以上特点临床药师动态评估患者NRS评分并密切观察癌痛药物导致的不良反应。第3天没有爆发痛，但患者出现了嗜睡，呼吸深长，瞳孔缩小的反应，由于芬太尼透皮贴吸收个体差异较大，最主要的不良反应为呼吸抑制，可能会导致患者死亡。临床药师提示等效剂量的芬太尼相对于该患者可能存在过量，因此降低了第2剂芬太尼透皮贴的剂量。第4天停用文拉法辛，嗜睡仍未缓解，第5天将芬太尼透皮贴减量至33.6mg；即8.4mg×4贴，患者的癌痛NRS评分从7分降到了3分，且等效吗啡的总剂量由入院前的0mg?d-1降到了mg?d-1，说明疼痛治疗有效。吗啡转化为芬太尼贴剂后，入院第3天，体检患者腹部变软，肠鸣音气过水声消失，疼痛缓解，拔除胃管，已经能够进流食。X线检查气液平面消失，患者腹胀及肠梗阻缓解，肠梗阻和腹胀的不良反应明显降低。
3、患者用药教育及转归
入院第2天，临床药师查房时，床旁告知患者及家属芬太尼透皮贴的用法，不是哪疼贴哪，前胸、后背、上臂、大腿内侧是药物粘贴部位，避免贴片由于运动或与身体、衣服的摩擦而脱落，避免将贴用部位直接与热源接触，如热水袋、电热毯等，告知患者家属如有嗜睡、呼吸次数减少或呼吸困难，立即通知医护人员。切勿自行停药或增减药物剂量。人院第7天患者腹痛、腹胀、便秘等不良反应缓解，电解质示低钠，指导患者可适当增加钠盐摄入，如进食适量加盐稀饭。
讨论：
该患者疼痛严重、不规律的使用即释吗啡片导致肠梗阻严重不良反应，经过本次常规、全面、量化、动态的个体化、规范化癌痛治疗后，患者疼痛基本控制，肠梗阻及腹胀缓解。后患者因直肠癌晚期恶液质、肺部感染、心衰于年12月1日死亡，患者无痛生存了37d，直肠癌总病程5年10个月。该病例提示，阿片类药物长期用药应按时给药而不是按需给药，临床药师通过开展药学监护改善了患者用药依从性，提高了患者生存期间的生活质量，达到了良好的治疗效果。
50%～80%的癌症患者有程度不同的疼痛，晚期癌症患者的疼痛高达60%～90%，至临终前仍有30%的患者疼痛未能缓解。临床药师只有走进病房，仔细观察百癣夏塔热片疗效中科白癜风医院助力健康中国
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