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肿瘤治疗进入免疫时代，胃癌免疫治疗研究硕果频出，从CheckMate到ATTRACTION-4，免疫治疗的加入正在改变胃癌的一线治疗临床实践，鉴于免疫与化疗的协同作用，其往更前线如新辅助推进的前景也非常可期。而免疫治疗的低毒及一旦有效则作用持久的特点，其用于维持治疗也值得期待与探索。特别医院的王怀璋教授和张新峰教授，就免疫治疗在胃癌的研究进展、临床应用和未来前景进行专访。
王怀璋教授
主任医师研究医院中西医结合科副主任致公党河南省委医药卫生委员会副主任海峡两岸医药卫生交流协会中西医结合分会肿瘤学组组长河南省生命关怀协会中西医结合肿瘤专业委员会主任委员中华中医药学会肿瘤专业委员会委员中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员河南省科学保健学会常务理事河南省抗癌协会化疗专业委员会委员
张新峰教授
医院中西医结合肿瘤内科医学博士副主任中医师海峡两岸医药卫生交流协会-中西医结合专委会肿瘤学组委员兼秘书世界中医药学会联合会肿瘤精准医学专业委员会理事世界中医药学会联合会肺康复专业委员会理事河南省肿瘤整合及姑息疗法专业委员会委员主要从事中西医结合防治恶性肿瘤的临床与基础研究，在肺癌、胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤、肝癌等肿瘤的中西医综合治疗方面具有丰富的经验发表专业论文30余篇，SCI收录5篇，主持国家自然基金项目1项，河南省科技攻关项目1项，获河南省科技进步三等奖1项，河南省医学科技进步奖2项
胃癌一线免疫治疗，硕果频出，大有可为
王怀璋教授：在胃癌的一线研究中，虽然KEYNOTE-中化疗联合免疫治疗未能获得阳性结果，但在年ESMO年会上公布的CheckMate研究以及在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究结果令人非常振奋。CheckMate研究在PD-L1CPS≥5的患者中证实了纳武利尤单抗联合化疗较单用化疗可以延长患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），中位PFS分别为7.7个月和6个月，中位OS分别为14.4个月和11.1个月。在CPS≥1和全人群中也看到了PFS和OS的统计学差异。另外一项在亚洲人群中开展的ATTRACTION-4研究也验证了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用。结果显示，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS和客观缓解率（ORR）均显著优于单纯化疗，中位PFS分别为10.4个月和8.3个月，ORR分别为57.5%和47.8%。但二者的中位OS相近。总之，CheckMate研究和ATTRACTION-4研究结果肯定了免疫联合化疗在胃癌一线治疗中的作用。
年ASCO大会上发表的信迪利单抗联合XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗胃癌/胃食管结合部癌的Ⅰb期临床研究（摘要号），共纳入20例符合条件的患者，最初接受为期6周的信迪利单抗+XELOX联合治疗，随后进行信迪利单抗维持治疗，ORR高达85%，DCR高达%，6个月PFS率88%，6个月OS率%，12个月OS率68%。
相信在不久的将来，免疫联合化疗可能会成为HER2阴性晚期胃癌一线治疗的标准模式。
免疫治疗前推，联合化疗新辅助治疗前景可期
张新峰教授：CheckMate和ATTRACTON-4研究的成功，为化疗联合免疫治疗在胃癌的一线临床应用提供了治疗依据。KEYNOTE-研究虽然失败，但免疫单药对比化疗却取得了非劣效的结果，因此对于选择性的患者，即PD-L1CPS≥1的患者，如存在化疗禁忌证，仍然可以考虑免疫单药进行治疗。而对于PD-L1CPS≥10的患者，免疫单药疗效是优于单纯化疗。鉴于免疫治疗的低毒性及一旦起效就作用持久的特点，也就是我们常说的超长待机这一特点，用于维持治疗也是值得期待的。免疫治疗往更前线的新辅助治疗和转化治疗推进也非常值得探索。目前信迪利单抗联合FLOT（氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛）方案新辅助治疗胃癌/胃食管结合部癌的临床研究正在进行当中。年ESMO-Asia发表的数据显示（E-poster），从年8月至年6月，共入组19例患者，其中14例接受了新辅助治疗并完成至少一次疗效评估，9例完成了D2切除术，R0切除率为88.9%，整体不良反应多为1~2级，安全性可耐受，无治疗相关的手术并发症和手术延迟。信迪利单抗联合FLOT方案新辅助治疗安全有效，值得进一步探索。
临床案例分享：一例免疫联合单药化疗维持治疗的病例令人印象深刻
张新峰教授：在我的胃癌临床实践中，有一例免疫联合单药化疗用于维持治疗的病例令人印象深刻。
该患者为女性，56岁，年7月发现胃癌，胃镜病理诊断为“胃低分化腺癌，部分为印戒细胞癌”。年7月7日行“腹腔镜探查术”，盆腔、脾脏、右侧腹膜可见粟粒样白色结节，胃小弯肿瘤的结节侵透全层，侵犯胃左动脉并包绕腹腔干，无法切除，存在广泛的腹壁转移。
高血压史3年余，血压最高/mmHg，平时口服常规的降压药物，血压控制在/80mmHg左右。
年7月18日入我院，入院检查：血常规：Hb95g/L；肿瘤标记物明显升高：CEA62ng/mL，CA：85μg/L，CA＞U/mL，CA：U/mL。
HER2阴性；PD-L18%；MSS，pMMR。
临床诊断：(1)胃癌腹腔广泛转移，腹腔镜探查术后Ⅳ期，PD-L1(8%)，HER2(-)，MSS，pMMR，贫血（轻度）；(2)高血压病2级，中危组。
年7月，一线治疗予改良的FLOT方案，即多西他赛+奥沙利铂+替吉奥，7周期；随后又给予白蛋白紫杉醇+奥沙利铂+替吉奥，6周期，病情缓解，但骨髓抑制明显（4级），化疗无法继续。
年3月起，采用“信迪利单抗+替吉奥”维持治疗至今，病情稳定，耐受性好，不良反应轻微。年3月至年3月11日期间，每2个月左右复查一次腹部CT，总体病情比较稳定。中间还复查了3次的PET-CT，显示患者在贲门和胃小弯这个部位的原发病灶总体上病情很稳定，肿瘤标志物也在正常范围之内。目前患者仍在我科进行替吉奥联合信迪利单抗维持治疗，生活质量良好。
病例启示：免疫联合化疗，优化治疗策略，实现患者最大获益
张新峰教授：患者确诊时已是晚期Ⅳ期，且肿瘤负荷较大，治疗比较棘手，整体预后较差。如前期治疗无效，预期生存时间将非常有限。年，JournalofClinicalOncology（JCO）发表了FLOT方案用于胃癌新辅助化疗的研究，提示FLOT三药联合方案的疗效优于其他三药联合方案。年，无论是《CSCO胃癌诊疗指南》还是《NCCN胃癌临床实践指南》，都推荐三药联合方案，主要适应人群是体力状况评分比较高且有条件定期进行毒性评估的患者。当时免疫治疗的研究还不成熟。最终我们选择了改良版的FLOT方案进行化疗。一线化疗共13个周期，包括多西他赛+奥沙利铂+替吉奥7个周期，白蛋白紫杉醇+奥沙利铂+替吉奥6个周期。患者在后期化疗的时候，经受了重度骨髓抑制的毒副反应，体力状况也比较差，一度考虑过放弃治疗。但是从临床疗效上来看，疗效还是非常明显的，总体上没有发生新的转移灶，原来的转移灶有明显的缩小。年3月，采用替吉奥单药化疗联合信迪利单抗维持治疗，病情稳定，且治疗的耐受性良好。
这个病例给予我们的思考是，一线治疗要采用强一些的方案。如果采用比较弱的方案，如两药联合或是减低剂量，往往会导致疾病进展，尤其是伴有腹腔广泛转移的患者，一旦出现腹水，治疗将非常棘手，即使治疗有效，将来也有可能会因为腹膜网膜肿瘤的萎缩而造成肠挛缩，导致腹胀、不完全肠梗阻等情况，严重影响患者生活质量。而如果出现大量的腹水临床治疗无效，患者的生存时间将非常短。目前，免疫治疗的可及性已越来越好，一线治疗还可以采用化疗联合免疫治疗，维持治疗也可以考虑采用免疫联合口服的单药化疗，或者是免疫联合抗血管生成的靶向药物，这两种方案交替进行维持治疗。
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