当前位置： 肠梗阻怎么引起的 > 大肠梗阻症状 > 沙利度胺预防高度致吐化疗药引起的迟发性恶
当前位置： 肠梗阻怎么引起的 > 大肠梗阻症状 > 沙利度胺预防高度致吐化疗药引起的迟发性恶
LingyunZhang,XiujuanQu,YueeTeng,JingShi,PingYu,TaoSun,JingyanWang,ZhituZhu,XiunaZhang,MingfangZhao,JingLiu,BoJin,YingLuo,ZanTeng,YuyangDong,FugangWen,YuzhiAn,CaijunYuan,TiejunChen,LizhongZhou,YingChen,JianZhang,ZhenghuaWang,JingleiQu,FengJin,JingdongZhang,XiuhuaJin,XiaodongXie,JunWang,LiMan,LingyuFu,andYunpengLiu本刊负责人：医院肿瘤中心审校：王燕中医院审校：曲秀娟中国医院翻译：医院
摘要
目的：研究沙利度胺（THD）在接受高度致吐性化疗（HEC）患者中预防迟发性恶心呕吐的疗效和安全性。
患者与方法：在一项随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期临床试验中，接受含有顺铂（大于50mg/m2）或环磷酰胺阿霉素/表阿霉素方案的初治化疗癌症患者被随机分配到THD组（第1-5天，每日二次，每次mg）或者安慰剂组，两组都联合帕洛诺司琼（第1天0.25mg）和地塞米松（第1天12mg，第2-4天8mg）。主要终点是延迟性呕吐的完全缓解率：在延迟期（化疗后25-小时内）没有出现呕吐，且没有使用解救治疗。通过李克特四点量表（0，无症状；3，严重）评估患者第1-5天是否出现恶心及厌食。采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量量表QLQ-C30第3版对患者化疗前1天和化疗第6天的生活质量进行评估。
结果：例患者中，例可评估：THD组例，对照组例。THD组延迟期呕吐和全程呕吐（0-小时）的完全缓解率均显著高于安慰剂组：延迟期:76.9%vs61.7%（P＜0.）,全程:66.1%vs53.3%（P=0.）。THD组无恶心率也显著高于对照组（延迟期：47.3%vs33.3%，P＜0.；全程：41%vs29.6%；P=0.），延迟期厌食的评分显著低于对照组（0.44±0.vs0.64±0.;P=0.）。不良反应多为轻-中度。THD组较常见的副作用为镇静、头晕、便秘和口干，但化疗后生活质量较好。
结论：沙利度胺联合帕洛诺司琼、地塞米松显著改善了初治化疗患者HEC诱导的延迟性恶心及呕吐。
引言
化疗引起的恶心、呕吐（CINV）严重损害患者的生活质量（QOL）和治疗依从性1。对于接受高度致吐性化疗（HEC）的患者，五羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂（RAs）（如昂丹司琼或格拉司琼）及皮质类固醇可较好的控制急性期CINV。与第一代5-HT3RA相比，第二代长效5-HT3RA，帕洛诺司琼（PAL），可预防HEC方案导致的延迟性CINV2-4，但延迟期CINV的预防仍然不尽如人意。
近年来，神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂和奥氮平等药物已被证实可预防延迟性CINV的发生4-9。目前的指南推荐对接受HEC的患者采用NK-1RA、5-HT3RA和皮质类固醇联合治疗；然而临床实践过程中对指南推荐方案的遵从性却很差10，从而导致了延迟性CINV的控制不佳11-14。本研究开始时，在中国，NK-1RA在医院不能获得或广泛应用，PAL和地塞米松（DEX）的二联方案通常是临床的标准止吐方案。
在20世纪50年代，沙利度胺（THD）能够显著改善妊娠期的恶心呕吐，但是因致畸作用而被撤回。近年来，作为一种免疫调节或抗血管生成药物，THD已经广泛并持续应用于治疗非妊娠期多发性骨髓瘤或其他恶性肿瘤患者中。最近一项研究表明，THD能够降低大鼠延髓及胃组织中的P物质，并且可以减轻顺铂（CDDP）诱发的迟发性呕吐15。我们在以前的研究中，报道了THD联合雷莫司琼（一种相对长效的第一代5-HT3RA）及DEX可有效预防Mfolfox7方案(亚叶酸联合氟尿嘧啶和奥沙利铂化疗)导致的延迟性CINV16；然而，THD是否能有效控制HEC诱导的延迟性CINV尚不清楚。我们进行了一项前瞻性、多中心、随机对照研究，用于评估THD联合PAL、DEX在预防HEC（多柔比星或表多柔比星及环磷酰胺（AC/EC）或含顺铂方案）导致的延迟性CINV的疗效。我们的研究设想是，相比PAL结合DEX而言，在PAL结合DEX中加入THD更能有效地控制延迟性呕吐。
患者与方法
研究设计我们在中国辽宁省的11个研究地点（医院）进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。符合条件的患者被随机分配接受THD或者安慰剂联合PAL及DEX方案进行治疗。对患者的第一个化疗周期进行评估。所有患者均提供书面知情同意书。研究方案被各参与中心的伦理审查委员会批准，并按照《赫尔辛基宣言》的原则进行。
入排标准
入组标准：18-70岁，确诊恶性肿瘤的初治患者，准备接受HEC（含CDDP[大于50mg/m2]，或者多柔比星[60mg/m2]/表多柔比星[80mg/m2]联合环磷酰胺[mg/m2]），欧洲肿瘤协作组（ECOG）的功能评分为0-2，生存预期至少12周。入组前7天内要求对育龄期妇女进行妊娠试验，并且结果为阴性，参加研究过程中全程采用确切的避孕措施。另外的入组标准还包括有足够好的骨髓、肝及肾功能，能够承受化疗。
排除标准：入组前24小时内出现恶心或呕吐；幽门梗阻或肠梗阻；严重的电解质紊乱；已知的中枢神经系统（CNS）疾病或严重的认知损害；有症状的脑转移或临床可疑有脑转移；过去6个月内出现的不可控制的充血性心力衰竭、心率失常或急性心肌梗塞；不可控制的消化性溃疡病史，糖尿病或其他皮质类固醇禁忌症，有症状的血栓史；使用过或治疗中可能需要使用麻醉止痛剂；拟接受CHOP方案、含培美曲塞或紫杉烷方案；同时服用任何影响止吐效果评估的药物：如质子泵抑制剂、H2阻断剂、氨磷汀和镇静剂（但患者在用DEX进行解救治疗后可以接受这些药物）；同时进行腹部放疗；无法服用或吸收口服药物；对THD、PAL或DEX过敏；同时服用任何其他临床研究药物或在本研究治疗开始30天内先入组了其他临床试验。
治疗方案
所有参与者在第1天应用PAL（0.25mg静脉注射）、DEX（12mg静注或口服），第2-4天静注或口服DEX8mg每日。在第1-5天患者还接受THD（mg，口服，一天两次）或者给予安慰剂。每24小时呕吐超过5次允许使用DEX10mg作为解救治疗。当急救治疗失败时（给予DEX10mg后，呕吐次数超过5次），可依据医生判断选择解救药物。临床医生和研究人员应根据患者具体情况来决定需要解救治疗的患者能否继续参加该研究。
随机与设盲
采用区组随机。计算机生成序列，随机分配患者按照1:1的比例进入THD组或安慰剂组。采用双盲技术，安慰剂胶囊与THD胶囊的外观相同。整个研究过程中均对THD和安慰剂接受者设盲；患者、研究者、评估员以及研究发起人都不知道患者的治疗分组。不透明信封被依次填充来辨别安慰剂组和THD组。该方案允许在发生紧急情况或严重事件时揭盲，以决定适当的治疗过程。
研究评估与随访
在治疗前评估时记录所有相关的医疗数据和人口特征。病人日常记录化疗全程呕吐或干呕发作（次数和时间）以及恶心、厌食的程度。第1-5天参与研究的护士询问患者每日的毒性作用以及提醒患者完成表格。调查者记录化疗第1天至第5天解救治疗的应用。患者和医生均记录不良反应，如外周神经病变、镇静、失眠、血栓形成、低血糖、头痛、口干、皮疹等。在第1-5天记录和评估短期不良事件。严重不良事件的记录和评估延长至化疗后21天。
单次呕吐发作的定义为呕吐1次或者1分钟内不能缓解的连续呕吐；5分钟内出现的任何次数的干呕；或者5分钟内出现的干呕伴随呕吐，并且呕吐在1分钟内不能缓解16。恶心和厌食的严重程度采用李克特四点量表进行分类（0，无症状；3，严重17-20）。调查者按照国家癌症协会第4版不良事件通用术语标准对不良事件进行分级。
应用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷C30（第3版），在化疗前一天和第6天对患者生活质量（QOL）进行评估。生活质量根据欧洲癌症研究和治疗组织提供的评分手册中的算法进行评分和分析21,22。
结果
主要终点是延迟期呕吐完全缓解率（CR）（无呕吐且未使用解救药物）。次要终点包括急性期（0-24小时）和全程（0-小时）呕吐完全缓解率，各阶段无恶心率，以及全程期厌食评分。无恶心定义为李克特四点量表评分为0。本研究还报告化疗期间的不良事件和生活质量。
样本和统计分析
根据先前的报道10,23-26，我们最初假设对照组和THD组延迟性呕吐的完全缓解率分别为50%、65%，假设α=0.05，β=0.20，采用优效检验，P＜0.05具有统计学意义，设置5%为优势界值。我们估计每组的样本量大小为个。假定10%患者会退出或失访，目标样本量大小为个（每组个）。
全分析集包括随机分配和接受至少一个研究药物的所有患者，用于分析患者的人口统计学和基线特征、主要和次要疗效终点。符合方案集包括已经完成研究、没有重大违规的患者以及用于疗效分析的患者。安全集用于安全分析，包含接受至少一剂研究药物和在研究治疗后行至少一次安全性评估的所有患者。
X2检验用于分析分类变量。采用Mann-WhitneyU检验来评估厌食评分。单因素方差分析用于评估两组生存质量之间的差异；生存质量基线评分为协变量，最终评分为因变量。单因素和多因素逐步逻辑回归分析用于筛选延迟性呕吐的独立危险因素。统计分析采用WindowsSPSS16.0（SPSS，芝加哥，IL）。P＜0.05具有统计学意义。
结果
研究患者
年7月8日至年7月26日共有名患者被筛选入组：其中14名被排除，名患者被随机分配（图1）。表1列出了名开始该研究的患者的人口统计学和临床特征。总体而言，两个治疗组的基线特征相对均衡。THD组和安慰剂组的年龄、性别、欧洲肿瘤协作组功能状态、TNM分期、体重指数、化疗方案或原发灶之间无明显差异。每个组中，大部分为女性患者，并且大部分患有乳腺癌或肺癌。
疗效
如表2所示，全分析集评估显示急性期两组间呕吐完全缓解率和无恶心率相似。延迟期THD组的呕吐完全缓解率显著高于安慰剂组（76.9%vs61.7%；RR：1.；95%置信区间：1.-1.），化疗全程THD组呕吐完全缓解率亦显著高于安慰剂组（66.1%vs53.3%；RR：1.；95%置信区间：1.-1.）。THD组比安慰剂组需要更少的解救治疗（3.8%vs6.9%，P=0.）。两组的解救治疗失败率均较低（0.6%vs1.9%；P=0.）。
延迟性呕吐的亚组分析表明，THD组中几乎所有亚组（包括年龄、性别、化疗方案、功能状态和体重指数）都获益。对于接受以CDDP为基础方案治疗的患者，THD组获益更显著（70.8%vs47.3%；RR：1.；95%置信区间：1.24-1.；图2）。如表3所示，多因素分析表明安慰剂对照、以CDDP为基础的方案、女性患者、急性恶心呕吐为延迟性呕吐的独立危险因素。
在延迟期和化疗全程无恶心率方面，THD组和安慰剂组之间也存在显著差异（延迟期：47.3%vs33.3%，P＜0.；化疗全程：41%vs29.6%，P=0.；表2）。同样，THD组厌食的平均得分明显低于安慰剂组（0.44±0.vs0.64±0.，P=0.；表2）。
符合方案集的分析结果与全分析集结果相似，两组疗效均存在显著差异（P＜0.05）（附表A1，仅在线）。
不良事件
如表4所示，患者发生的不良事件大多都为轻至中度。相较安慰剂组，THD组镇静、眩晕、便秘或口干的发生率更高。THD组有5例3级不良反应事件（2例便秘，2例失眠，1例头痛），而安慰剂组有3例3级不良事件（1例便秘，1例失眠，1例腹泻。）安慰剂组还有4例导致患者住院时间延长的严重不良事件（SAEs）（1例骨髓抑制，1例发热，1例胃穿孔，1例不全肠梗阻）。在化疗后的21天随访期间，THD组的13例患者（4.1%）和安慰剂组的24例患者（7.5%）出现需要住院治疗的骨髓抑制。研究中没有5级不良事件，无THD相关的SAE。
QOL
THD组患者化疗后表现出更好的生活质量，较少的失眠率及对恶心、呕吐及厌食更好的控制。但便秘发生率明显高于对照组（表5）。
讨论
这项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验的结果表明，THD组在预防HEC诱导的延迟性CINV方面比安慰剂组更有效。
本研究中，对照组（PAL加DEX）急性期呕吐的CR率与文献报道相似（分别为69%、75.3%）4，26。THD组延迟性呕吐的CR率(76.9%）与标准三药方案疗效（73%-74%）相似。与仅用PAL加DEX相比，加用THD能够使延迟性呕吐的CR率提高15%。THD对延迟性呕吐的改善见于大部分亚组，而获益最大的见于接受以CDDP方案的患者（70.8%vs47.3%）。而接受AC/EC方案的患者THD获益并不显著,该亚组分析的结果有待进一步研究加以确认。多因素分析结果显示THD的使用是延迟性呕吐的一个独立保护因素。
尽管呕吐往往可以通过使用预防性止吐药物预防，但是恶心却很难控制25,28。有报道称，奥氮平联合双药方案（5-HT3RA和DEX）能够显著预防接受HEC治疗患者的恶心7,9,29，30。几项小型研究报道了接受奥氮平联合双药方案患者延迟期和全程无恶心率为69%-88%7,31,32；然而最近一项设计严谨的研究中，奥氮平联合标准三药方案对恶心的预防作为主要研究终点，奥氮平联合方案对恶心的控制效果要低得多（延迟期：42.4%；全程：37.3%）9。不同研究结果的差异可能是由患者、治疗方案以及评估方法的异质性造成的。在本研究中，对照组各阶段的无恶心率与其他研究相似（急性期：59.8%；延迟期：33.3%；全程：29.6%）17,26。THD组延迟期和全程的无恶心率分别为47.3%和41%。在未来的研究中，需要设计严谨的临床试验来比较THD和奥氮平的疗效。
另外，既往研究表明THD能够提高癌症患者的食欲和生活质量19,33。接受HEC治疗的患者经常出现化疗后的厌食。与我们先前的研究结果一致，THD组的患者在化疗全程表现出厌食评分明显减低，可能与THD对恶心呕吐更好地控制有关。
本研究没有THD相关SAE的发生，也没有由于THD的毒性而停止治疗的患者。安慰剂组有1例血栓形成，而THD组无发生；THD组骨髓抑制导致的SAE的发生率低于安慰剂组。而THD组眩晕、便秘增加，多为轻-中度并且可以耐受。我们以前发表的研究中，第1-5天给予THDmg，每天两次，镇静的发生率为42%16，与之相比，本研究THD减量至mg，每天两次，镇静的发生率降为12.6%。
QOL分析显示THD组患者化疗后具有更好的QOL、CINV更少以及更少的失眠。需注意的是，THD组失眠率较低可能是由于镇静发生率增加所致。
该项研究的一个局限是没有详细报道CINV的危险因素，如患者的晕车史、妊娠期呕吐史、饮酒史、预期性恶心以及化疗前焦虑的评价34-36。THD对多线化疗后CINV尤其是预期CINV的疗效有待进一步研究加以确认。并且，需要进行THD的药代动力学研究来寻找THD的最佳剂量。
总之，我们的研究表明，初治化疗患者中，THD联合PAL、DEX可有效预防HEC诱导的延迟性CINV，且患者耐受良好；因此，THD联合PAL、DEX或将成为预防HEC引起的CINV的新的方案选择。
AUTHORS’DISCLOSURESOFPOTENTIALCONFLICTSOFINTEREST
Disclosuresprovidedbytheauthorsareavailablewiththisarticleatjco.org.
AUTHORCONTRIBUTIONS
Conceptionanddesign:LingyunZhang,XiujuanQu,TaoSun,JingyanWang,MingfangZhao,LizhongZhou,FengJin,JingdongZhang,LingyuFu,YunpengLiuAdministrativesupport:YunpengLiuProvisionofstudymaterialsorpatients:LingyunZhang,XiujuanQu,YueeTeng,JingShi,PingYu,TaoSun,JingyanWang,ZhituZhu,XiunaZhang,MingfangZhao,JingLiu,BoJin,YingLuo,ZanTeng,YuyangDong,FugangWen,YuzhiAn,CaijunYuan,TiejunChen,YingChen,JianZhang,ZhenghuaWang,JingleiQu,FengJin,JingdongZhang,XiuhuaJin,XiaodongXie,JunWang,LiManCollectionandassemblyofdata:LingyunZhang,YueeTeng,JingShi,PingYu,ZhituZhu,XiunaZhang,JingLiu,ZanTeng,YuyangDong,FugangWen,YuzhiAn,CaijunYuan,TiejunChen,JianZhang,ZhenghuaWang,JingleiQu,XiuhuaJin,JunWang,LiManDataanalysisandinterpretation:BoJin,YingLuo,YingChen,XiaodongXie,LingyuFu,YunpengLiuManuscriptwriting:AllauthorsFinalapprovalofmanuscript:AllauthorsAccountableforallaspectsofthework:Allauthors
REFERENCES
1.SommarivaS,PongiglioneB,TarriconeR:Impactofchemotherapy-inducednauseaandvomitingonhealth-relatedqualityoflifeandresourceutilization:Asystematicreview.CritRevOncolHematol99:13-36,2.RojasC,SlusherBS:Pharmacologicalmechanismsof5-HT3andtachykininNK1receptorantagonismtopreventchemotherapy-inducednauseaandvomiting.EurJPharmacol:1-7,.PopovicM,WarrDG,DeangelisC,etal:Efficacyandsafetyofpalonosetronfortheprophylaxisofchemotherapy-inducednauseaandvomiting(CINV):Asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.SupportCareCancer22:-,4.SchwartzbergL,BarbourSY,MorrowGR,etal:PooledanalysisofphaseIIIclinicalstudiesofpalonosetronversusondansetron,dolasetron,andgranisetroninthepreventionofchemotherapyinducednauseaandvomiting(CINV).SupportCareCancer22:-,5.JordanK,WarrDG,HinkeA,etal:Definingtheefficacyofneurokinin-1receptorantagonistsincontrollingchemotherapy-inducednauseaandvomitingindifferentemetogenicsettings—Ameta-analysis.SupportCareCancer24:-,6.BotrelTE,ClarkOA,ClarkL,etal:Efficacyofpalonosetron(PAL)献礼国庆中科白癜风帮扶福建白癜风医院
转载请注明：http://www.jichuc.com/dzzz/1300.html
