当前位置： 肠梗阻怎么引起的 > 大肠梗阻医院 > 一个前瞻纵向性研究关于外科脓毒症感染部位
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蒙彬彬蒋渊翻译徐道妙校对
摘要
背景：感染部位在脓毒症中的作用目前还不清楚。此外，脓毒症流行病学已经有所演变。早期死亡率有所下降，但许多幸存者却进展为慢性危重疾病(CCI)。这项研究试图确定根据感染部位分类的外科脓毒症在流行病史和宿主反应方面是否有显着差异。
研究设计：这是一项对外科脓毒症患者的纵向研究，其特征包括基线易感性、损伤特征、一系列生物标志、医院结局和长期预后。病人被分为五个解剖感染部位。
结果：名研究患者主要是高加索人；一半是男性，平均年龄62岁，具有较大的合并症负担，低的30天死亡率(10%)。主要部位为腹部(44%)、肺(19%)、皮肤/软组织(S/ST，17%)、泌尿生殖道(GU，12%)和血管(7%)。大多数腹部感染出现在入院时，需要源头控制，相比之下，他们的炎症反应、免疫抑制和器官功能障碍持续时间更长。他们的长期预后较差，CCI为37%(定义为在ICU合并脏器功能障碍大于或等于14天)，不良出院结局为49%，1年死亡率为30%。医院获得性肺炎，他们都有相似的迁延性炎症和器官功能障碍，但免疫抑制恢复正常，长期预后同样很差(54%的CCI，47%的不良出院结局，32%的一年死亡率)。S/ST和GU感染发生在较年轻的患者中，他们的合并症较少，免疫反应受到的干扰较少，器官功能障碍更快得到缓解。比较而言，S/ST组远期疗效较好(CCI23%，不良出院结局39%，1年死亡率13%)，GU组疗效最好(CCI10%，不良出院结局20%，1年死亡率10%)。血管性脓毒症患者多为老年男性，有较多的合并症，由于基线免疫抑制和持续存在的器官功能障碍，炎症反应减弱。他们的长期预后最差(38%的CCI，67%的不良出院结局，57%的一年死亡率)。
结论：在外科脓毒症中，不同感染部位的基线易感性、宿主反应和临床预后有显著差异，而医院死亡率的差异上，这项研究提供了关于不同感染部位相关的宿主反应和长期预后的独特见解。
关键词：外科脓毒症，感染部位，表型，慢性危重病，异质性，长期预后，功能结局，促炎反应，免疫抑制，器官功能障碍
前言
尽管经过数十年的深入研究，脓毒症仍然是一种常见的、致命的、昂贵的重症监护病房(ICU)疾病。传统上，脓毒症被认为是由于过度活跃的全身性炎症反应综合征(SIRS)导致了顽固性脓毒症休克或持续性多器官衰竭(MOF)从而导致了早期死亡。一旦被触发，这一系统过程被认为是独立于原发感染而进展的，因此不同类型感染的患者在临床试验中被分组在一起。不幸的是，无数有希望的免疫调节干预试验都未能降低早期死亡率，最近的共识是，异质性在这些令人沮丧的失败中发挥了主要作用。已经表明感染部位是早期死亡的独立预测因子。然而，脓毒症的流行病学已经演变。随着循证医学的快速实施，早期死亡率大幅下降，但许多脓毒症幸存者进展为慢性危重疾病(CCI)，长期预后不明确。此外，感染部位对免疫反应、器官功能障碍进展和ICU利用率的不同影响还没有确定。因此，我们试图确定根据感染部位分类的外科脓毒症的宿主反应和当前流行病学是否存在显著差异。我们假设，在比较基线易感性、最初的脓毒症特征、系列免疫生物标志物反应和器官功能障碍缓解以及他们的ICU和长期临床预后时，根据感染部位分类的患者将经历不同的临床表型。了解这种异质性将有助于临床医生的预测和决策。此外，需要深入了解这种表型异质性的潜在病理生物学有助于开发更精确的干预措施并设计未来的临床试验。
方法：
研究人口理论基础
在这项研究中，我们将外科脓毒症患者定义为在外科和创伤ICU中接受脓毒症治疗的患者。与内科ICU脓毒症相比，外科ICU脓毒症患者由于外科的选择偏差和创伤ICU患者往往更年轻，合并疾病不那么严重，因此不太可能发生严重的合并症。外科ICU脓毒症患者也是不同的，因为他们暴露在促进持续性免疫失调的连续打击中。我们对这一人群的兴趣源于两份报告，在这两份报告中，我们证明，由于早期脓毒症筛查和实施可靠的循证ICU治疗，在外科脓毒症后ICU死亡率大幅下降。然而，我们注意到，相当一部分严重残疾的患者被送往非家庭目的地。在年的一篇综述文章中，我们描述了长期低级器官功能障碍的CCI这一新的主要临床轨迹的出现，我们创造了持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征(PICS)一词，为研究脓毒症外科ICU患者的CCI提供了一个机制假说。年，佛罗里达大学(UF)脓毒症危重疾病研究中心(SCIRC)获得了美国国家普通医学科学研究所(NIGMS)P50团队科学拨款，以检验这一假说。这项直属研究计划的临床部分是一项为期5年的前瞻性纵向队列研究，它收集了这篇手稿中包含的数据。来自该团队的其他科学研究报告表明，外科ICU脓毒症和创伤患者的PICS-CCI是一个重要的概念。
研究设计、设置和参与者
这是一项前瞻性纵向队列研究的分析，该研究招募了4年内的患者，截至年12月，然后进行了1年的随访。这项研究的目的是住院时确定为脓毒症或随后发展为脓毒症的外科患者的流行病学、免疫失调和预后。它是在佛罗里达大学(UF)医院(美国佛罗里达州盖恩斯维尔)的两个24张床位的外科ICU中进行的，由UFSCIRC主导。该研究设计的详细描述包括特定的纳入和排除标准，以及所采用的临床和实验室标准操作程序(SOP)。简而言之，总体队列纳入标准包括：(1)年龄≥18岁，(2)年国际共识指南定义的脓毒症的临床诊断，(3)加入电子病历脓毒症筛查和循证ICU病房管理方案。排除标准排除了那些免疫抑制、终末期合并症或严重器官功能障碍，这些将是其长期结果的主要决定因素的患者，从而混淆了结果评估。脓毒症筛查使用改良的早期预警信号-脓毒症识别评分(MEWS-SRS)，它量化了温度、心率、呼吸频率、血压、精神状态和白细胞计数的紊乱程度。在这些变量中超过筛查分数5分的严重紊乱的患者，由内科医生或高级临床试验实施者进行评估，以确认脓毒症的可能性。
被认为是脓毒症的患者接受了适当的早期目标液体复苏，并根据假定的感染部位选择和使用经验性抗生素。患者接受Stortz等人的治疗。重症监护标准由多学科ICU团队编写，共14页，第2页确保遵守基于电子病历的协议。患者研究记录由临床教职员工在每周一次的脓毒症裁决会议上进行评判，以确保对感染部位和脓毒症的严重程度做出正确的诊断。临床数据被收集到一个已建立的数据库中，该数据库旨在描述外科脓毒症的流行病学特征，包括基线人口学、合并症、体重指数(BMI)、住院诊断、感染部位、脓毒症诊断、脓毒症严重程度(即脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克)、是否需要机械通气以及ICU和住院天数。感染用CDC的定义进行定义，如果在入院后48小时内诊断，脓毒症被分类为“入院时存在”，如果入院后48小时后被诊断为“医院获得性感染”。
继发感染被定义为任何可能的或经微生物学确认的细菌、酵母、真菌或病毒感染，需要用抗菌药物治疗，并且要在住院期间确诊脓毒症后的至少48小时。脓毒症发病48小时内的感染被认为是并存感染，因此排除在外。
24小时以内用急性生理学年龄慢性健康评估(APACHE)II评分和序贯器官衰竭评估(SOFA)评分评估脓毒症的初始预测死亡率，用系列SOFA评分评估器官功能障碍进展/消退。MOF由Denver的MOF评分定义和急性肾损伤(AKI)由肾脏疾病改善全球预后评分(KDIGO)定义。根据三种住院临床路径对患者进行分类：(1)早期死亡，(2)快速恢复，(3)慢性危重疾病(CCI)。早期死亡定义为脓毒症发作后14天内死亡。CCI被定义为ICU住院时间大于或等于14天，且根据SOFA评分的内容有持续性器官功能障碍的证据。快速康复的患者是那些在14天内从ICU出院并器官功能障碍消失的患者，或者那些不符合早期死亡或CCI标准的患者。出院处置根据已知的、与长期预后相关联的因素被分类为“良好”(有或没有卫生保健服务或康复设施的家庭)或“差”(长期急性监护中心、熟练护理设施、医院、临终关怀或住院死亡)。出院后，每月通过电话联系患者(或患者代理)，以获得与后续住院和当前处置相关的信息，包括死亡率(通过美国社会保障死亡指数进行交叉核对验证)。用世界卫生组织/Zubrod量表评估运动状态(即身体功能)，有6分(从0到5分)，0分表示完全活跃并能够不受限制地进行正常体力活动，1分表示有症状的受试者但完全行走并能够进行正常的日常活动(轻工作)，2分表示轻度残疾受试者，他们白天少于50%的时间在床上，能够自理，但没有体力活动。3是卧床休息的超过白天的50%中度残疾受试者，4为完全卧床不起的重度残疾受试者，5表示死亡。
按感染部位划分亚组
在本报告中，患者根据其引发感染的解剖部位被分为五组，包括(A)腹部、(B)泌尿生殖道(GU)、(C)肺、(D)皮肤/软组织(S/ST)和(E)血管。腹腔脓毒症包括发生在腹部(胃肠道、胰腺或肝胆)的原发性感染或由手术并发症引起的继发性感染(如吻合口漏、医源性穿孔和脓肿)。肺部感染包括肺炎和脓胸。S/ST感染包括原发性软组织感染和手术部位感染。坏死性软组织感染(NSTI)的诊断是通过检查手术报告以寻找需要清创和/或截肢的坏死组织的证据。GU感染包括泌尿道或男性或女性生殖道感染。血管感染包括霉菌性动脉瘤、感染性血栓性静脉炎、感染的假体或中心线相关的血流感染。后者被认为是在感染开始时或感染开始前48小时内使用中心静脉导管的患者的任何血流感染，与另一个部位的感染无关。
基于PIRO分类对脓毒症亚组分期
易感性的特点是：基线人口学、合并症和入院原因。损害变量包括入院医院获得性脓毒症、最初的脓毒症严重程度、培养结果和源头控制干预。反应变量包括一系列促炎生物标志物，包括白细胞介素(IL)-6和IL-8，以及免疫抑制，包括在脓毒症诊断后第1，4，7和14天获得的可溶性程序死亡配体-1(sPDL-1)和绝对淋巴细胞计数(ALC)。器官功能障碍变量包括MOF、AKI和系列SOFA评分。
各分组的结果
ICU结局变量包括ICU天数、机械通气需求、无呼吸机天数(通过确定脓毒症开始后30天减去机械通气天数来确定)、继发性感染的发展(以每位患者的平均数表示)，并根据风险时间[即每个住院日的继发感染]、临床路径(早期死亡/快速恢复/CCI)和出院结局进行了调整。长期预后包括1年生存率和由WHO/Zubrod评分的表现状态。
健康对照受试组
经周围社区居民(回复电子邮件请求的)的同意，匹配了年龄、性别和种族/民族的健康对照受试者，并采集了单一的血液样本。虽然在这些受试者身上收集的临床数据有限，但排除了任何已知的自身免疫性疾病病史、服用免疫抑制药物、积极治疗癌症或处于感染的个体。我们招募了60人，以获得足够的年龄、性别和种族/民族匹配的样本量。
抽血和化验分析
在脓毒症开始后24小时、4天、7天和14天开始采集住院的脓毒症患者血液样本，并分析炎症生物标志物(IL-6、IL-8)和免疫抑制(ALC和sPDL-1)的生物标志物。年龄和性别匹配的对照组采集了一次血样。采用多重通道或ELISA测定血浆生物标志物浓度。由佛罗里达大学健康医院的临床和诊断实验室进行全血细胞计数和差值分析，以确定ALC。
统计分析
数据以频率和百分比，均值和标准差或标准误或中位数和四分位数范围表示。Fisher的精确检验和KruskalWallis检验分别用于比较分类变量和连续变量。使用非参数等级检验对测得的生物标志物进行比较，以确定每个时间点组之间的显著差异，同时使用配对t检验分析时间点之间的组内差异。在脓毒症发作后的1、4、7和14天的预先选择的时间点，使用KruskalWallis检验比较各组之间的SOFA评分。对于在第14天之前出院的患者，估算了SOFA评分。同样，对于处置良好的患者，医院内组分评分用于肝脏、凝血和肾组分评分，而呼吸和中枢神经组评分则假定为0。对数秩检验用于比较各组之间生存的Kaplan-Meier产品极限估计值。所有显著性检验均为双面检验，p值≤0.05被认为具有统计学意义。使用SAS（v.9.4，SASInstitute，Cary，NC）进行统计分析。当控制年龄，性别，BMI，查尔森合并症指数，脓毒性休克和24hSOFA得分时，利用多元logistic回归模型评估得到每个感染部位对比上肺部感染12个月死亡率的相对风险。
结果
研究人群包括名脓毒症研究患者和37个年龄、性别和种族/民族匹配好的健康对照受试者。表1列出了感染的五个主要解剖部位和具体的感染原因，表2描述了整个队列和五个亚组的基线易感特征。总体而言，研究患者主要是高加索人，大约一半是男性，平均年龄为62岁。超过40%的人有三种或三种以上的合并症，最常见的是高血压、糖尿病和冠心病。住院的最常见原因包括活动性感染(60%)，其次是择期手术(20%)、创伤(10%)和其他慢性疾病(10%)。5个亚型(频率由高到低)依次为腹部(44%)、肺(19%)、S/ST(18%)、GU(12%)和血管(7%)。基线易感性存在亚组差异。腹腔脓毒症患者合并活动性癌症的比率最高，定义为在6个月内诊断或治疗的实体或血液系统恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)或复发/转移性疾病。肺部感染(主要是肺炎)最常发生在因外伤或择期手术入院的男性。S/ST感染患者(主要是NSTI)的BMI中位数最高，尽管超过一半的受试者患有糖尿病，但是合并症较少。血管感染(主要是假体感染和霉菌性动脉瘤)发生在有几种合并症(即冠心病、慢性肺病和外周血管疾病)的老年男性患者中，并且几乎都是机构间的转院。
表3比较了脓毒症的特征。对于整个队列，基线APACHEII和SOFA评分很高，与ICU监护需求一致。超过四分之一的患者出现感染性休克，超过三分之二的患者需要源头控制。大约40%的培养结果为阴性。阳性培养以革兰氏阴性和多菌为主。三分之二的腹部感染在入院时就有脓毒症，他们的乳酸水平最高，APACHEII评分也更高。几乎所有的都需要源头控制，但只有不到一半的人有阳性培养。肺医院获得的，具有较高的APACHEII评分，并且不怎么需要源头控制。S/ST和GU感染在入院时更有可能存在，APACHEII和24小时SOFA评分较低。大多数S/ST感染是在入院时出现的，需要在24小时内进行紧急手术，培养阳性率较高(一半是多菌感染)。GU感染有较高的乳酸水平(即休克严重程度)，但基线APACHEII和SOFA评分较低(即器官功能障碍)。只有不到一半的人接受了源头控制(几乎所有操作都是非侵入性的)，并且有很高的培养阳性率(70%是革兰氏阴性)。另一方面，四分之三的血管感染需要源头控制(均为侵入性)。他们有最高的基线APACHEII和SOFA评分以及最高的阳性培养结果比率。
表4描述了与ICU相关的结局和死亡率。总体而言，患者在ICU的中位数为7天。三分之二需要机械通气，60%发展为急性心肌梗死，15%发展为多器官功能衰竭，10%在30天内死亡。超过三分之一发展为CCI，近一半的患者出院结局不良，21%的患者在1年内死亡。腹腔感染患者继发感染率最高。大多数(86%)肺部感染患者需要机械通气。这组患者在ICU的停留时间最长，无呼吸机天数最少，超过一半的患者进展为CCI。S/ST和GU感染患者在ICU的停留时间最短，恢复率高，出院结局“良好”，30天、天和1年死亡率显著较低。另一方面，血管感染患者的不良出院结局概率最高，死亡率也最高。图1描述了五个亚组的促炎系列生物标志物。与健康对照组相比，各亚组在脓毒症发病后1、4、7和14天的IL-6(图1A)和IL-8(图1B)水平均较高(P0.01)。此外，亚组间在大多数时间点的IL-6和IL-8水平均有显著性差异。在所有亚组中，IL-6水平在第4天或第7天显著低于第1天(p0.05)，但在第14天仍显著高于对照水平(p0.01)。相比之下，腹腔感染有更持久的促炎反应。
图2按感染部位亚组描述了免疫抑制的生物标志物。与健康对照组受试者相比，所有亚组在所有时间点的sPDL-1浓度(图2A)均高于健康对照组(p0.01)。在第1天，sPDL-1水平在组间有显著差异，血管性患者的水平显著高于腹型和肺型亚组(p0.01)。到第4天，所有亚组的这些值在统计学上变得相似。在第1天，所有亚组的ALC都低于标准的实验室参考范围(图2B)。ALC在以后各亚组均升高，但腹部和血管亚组ALCS仍低于正常范围。
图3总结了这些子组连续的前14天SOFA评分、1年存活率和1年Zubrod表现状态。在第1天，所有组的SOFA评分都很高，其中肺部评分最高，胃溃疡患者评分最低(图3a)。所有组的SOFA均在第4天之前均下降，但在S/ST和GU感染的患者中明显较低。在第1、4、7天的测试时间点，SOFA评分存在显著的组间差异。图3b描绘了按感染部位亚组划分的1年生存曲线。S/ST和GU的1年生存率最高(分别为91%和87%)，血管亚组最差(57%)。通过WHO/Zubrod评分来衡量功能预后(图3C)。在基线时，患者的表现状态没有显著的组间差异，患者均可以行走，能够进行日常生活活动。与他们各自的基线相比，所有组在3个月时的Zubrod评分都显著高于他们各自的基线(p0.05)。然而，当S/ST和GU组基线改善时(分别在6个月和12个月时)，血管组、腹部组和肺组在12个月内仍显著升高。图4描述了多变量Logistic回归分析的结果，评估按感染部位划分的病人12个月死亡率的相对风险。与肺部感染相比，腹部、S/ST、GU和血管感染的95%可信区间较宽，优势比在统计学上没有显著差异。
讨论
本研究的主要发现是，当按感染的解剖部位分类时，外科脓毒症患者存在显着的表型异质性。这项研究的独特之处还在于它包含了宿主反应(免疫和器官功能障碍的系列生物标志物)以及亚组的长期预后(功能状态和1年死亡率)的比较。最大的亚型是腹腔脓毒症；这些患者中的大多数在入院时就有脓毒症，需要源头控制。这些患者经历了强烈的前炎症，并伴随着长期的免疫抑制(继发感染更频繁)。他们最初SOFA评分较高，且在ICU住院期间持续表现为高SOFA评分，有三分之一的患者进入CCI状态。在12个月时，他们受损的功能状况没有改善，他们的存活率位居第二。另一方面，医院获得性肺炎，发生在创伤和需要机械通气的择期手术患者中，这些患者慢性肺部疾病的发病率很高。他们经历了类似的强烈的促炎反应，但免疫抑制恢复至正常的速度更快（更少发生继发感染）。超过一半的患者进入CCI，不到一半的患者出院回家，长期预后同样令人沮丧。然而，在这些患者中，尚不清楚肺部感染是导致新的器官功能障碍的原因，还是仅仅是因创伤或外科损伤而导致器官功能障碍的患者的一种免疫抑制症状。S/ST感染(主要是坏死性)发生在糖尿病发病率较高的年轻肥胖者中。他们的促炎反应持续存在，但器官功能障碍恢复得更快。这些患者中有四分之三很快康复，30天死亡率较低，他们的长期功能状态和存活率明显较好。GU感染(主要是复杂的尿路感染)最初有强烈的促炎反应(迅速消退)，但SOFA评分较低(很快消退)。值得注意的是，88%的患者很快恢复，他们的12个月存活率和功能状态是最好的。血管感染患者是年龄较大的男性，更可能发生并发症，并医院转院。与其他感染相比，促炎反应明显减弱，基线免疫抑制持续存在。他们有长期的器官功能障碍和最差的12个月存活率，功能预后明显很差。
先前关于脓毒症感染部位在预后作用的医院死亡率上。从这些报告可以得出结论，医院死亡率确实有独立的影响。尽管在这项研究中观察到的30天死亡率较低(腹部为14%，S/ST为2%)，但不同部位的相对差异与以医院死亡率是一致的。一项对年至年的研究进行的系统回顾发现，医院死亡率中是最糟糕的。以肺部感染为参照，GU和S/ST感染的病死率明显较低。在大多数研究中，腹部感染的死亡率低于肺炎，但在一些研究中，死亡率明显高于肺炎。这可能是由于特定研究中包括的腹部感染类型的频率和相对死亡率的差异。在最近的一项包括名脓毒症成人的研究中，患者被分成20个主要感染源、肺部感染作为参照组。在调整了基线特征和下游反应的差异后，发现缺血性肠道和“其他腹内感染”类别的死亡率最高(优势比为2至3)，而特定类型的腹部感染(包括小肠结肠炎/憩室炎、胆管炎/胆囊炎和腹膜炎/脓肿/小肠梗阻)的死亡率较低(优势比小于1)。Jeganathan等人最近的研究。发现肺部感染的死亡率最高(28%)，腹部感染的死亡率居中(15%)，GU的死亡率最低(7%)。除了住院死亡率，这份报告还比较了感染部位的ICU结果。与本组患者相似，肺性心衰发生率最高，GU和S/ST最低。然而，本报告中的大多数肺部感染是社区获得性的，因此很难与我们的队列进行比较，医院获得性肺炎。
在这项研究中观察到的亚组差异可能是多种因素造成的。首先，基线易感性使患者在特定感染部位面临更高的风险。这在我们的S/ST(伴糖尿病)、肺(伴慢性肺部疾病)和血管(伴高龄伴心血管疾病)脓毒症患者中非常显著。脓毒症也被称为“老年人的典型疾病”。该队列的另一份报告侧重于长期的功能和认知测试。它表明，与青年(≤45岁)和中年(46-64岁)患者相比，老年患者(定义为≥65岁)的长期结果明显更差，康复的可能性也更小。有趣的是，在Logistic回归分析中，发现年龄≥65岁不是一个独立的预测因子，我们相信这是真的，因为实际年龄并不能很好地反映生理年龄。在这篇手稿中，我们讨论了多种基线因素，以及随着年龄的增长免疫反应发生的改变。其次，诊断上的困难可能会影响病情严重程度和所需干预的延迟。这与腹部感染最相关，特别是在老年人，由不明显SIRS和其他混杂的并存疾病，他们的表现是不典型的。第三个问题是与从转院相关的干预措施的延迟，因为在转移之前可能没有考虑脓毒症的诊断，或者早期脓毒症护理可能没有得到有效的实施。这在外科患者中尤其重要，因为转移可以显著延迟已知对预后有实质性影响的源头干预措施(例如，NSTI清创)。此外，保护屏障和防御机制对于每个解剖来说都是独一无二的，有机体的负担和细菌感染的类型也是独一无二的。我们确实在培养阳性患者中发现了细菌类型的显著差异，但考虑到亚组中的数量很少，很难确定对临床进展的影响。最后，脓毒症是一种免疫失调的疾病，在我们的亚组中，一系列生物标志物表现出不同的反应。这在一定程度上与基线免疫状态有关。例如，血管病人表现出免疫抑制状态，而肺部感染（主要是呼吸机相关肺炎）主要表现为炎症反应状态。相对容易的源头控制也可能起到了一定作用，这可能解释了GU感染（侵入性操作较少）相比于腹部感染有着更快速的恢复和预后，因为腹部感染需要进行腹腔镜手术（有时是多次手术）控制持续腹膜炎。
这项研究中的观察结果应该有助于临床医生的决策和预测。如上所述，在有特定合并症表现时应提示临床医生怀疑特定类型的感染。此外，根据感染部位，临床医生可以更好地就预期的临床轨迹向患者及其家人提供建议，特别是进展为CCI的概率及其对长期康复的影响。此外，如果未能遵循预期的轨迹，提示需要调整治疗方案，最初的经验性抗菌药覆盖范围可能需要调整(增加剂量或更换药剂)，或者可能需要额外的源头控制干预。脓毒症患者也容易发生继发感染，继发感染是部位依赖性的，并且发生在临床病程的较晚阶段。
本研究还为今后的临床试验设计提供了相关信息。观察到30天的低死亡率支持了目前的共识，即未来的研究终点需要
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