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撸起袖子论“肌松”第一讲

肌松药及拮抗药研究新进展

授课教授：俞卫锋

上海交通大医院麻醉科主任

中国医师协会麻醉学医师分会第四任会长

中华医学会麻醉学分会副主任委员

前言：肌松药是麻醉医生手上的重要武器，被普遍认为是比较安全的药物，安全剂量非常大，没有太多心血管的反应。但是肌松药也是“魔鬼”，药物的应用一定要有气管插管，在呼吸支持的前提下才能够使用。如何正确认识肌松药、合理使用肌松药与拮抗药，是麻醉医生的基本功。

一

概述

神经肌肉接头解剖

神经肌肉接头的特点为突触前膜是神经组织，突触后膜是肌肉组织。突触前膜内有较多囊泡，囊泡内储存乙酰胆碱。在肌肉运动时，囊泡内的乙酰胆碱释放到突触间隙里，与突触后膜上的乙酰胆碱受体作用，产生肌肉的运动。神经肌肉接头早期在发育时，神经末梢与突触后膜乙酰胆碱非对应关系，突触后膜上的乙酰胆碱受体呈胎儿型。随着神经肌肉接头发育的成熟，突触后膜上的乙酰胆碱受体，成为成熟的乙酰胆碱受体。

乙酰胆碱受体在何时回归到胎儿型乙酰胆碱受体？

当神经切断后，会回归到胎儿型乙酰胆碱受体。例如临床上的烧伤病人，或截瘫病人。此时大量的突触后膜乙酰胆碱受体，变回胎儿型乙酰胆碱受体。一个神经冲动传导到神经末梢时，神经接头会产生囊泡的释放，作用于突触后膜上，发生钠离子内流和钾离子外流，从而产生EPP，称为终板电位。终板电位的本身浮动很低，不会引起肌肉的收缩。但是很多的EPP融合后，形成在终板膜上扩展的动作电位，形成肌肉的收缩。这就是从运动神经元，产生运动冲动与肌肉收缩的过程。这样的过程一定会伴随神经生化的过程，主要在突触前膜内。突触囊泡本来是稳定的，囊泡内有蛋白质将其固定，非活跃的囊泡。钙离子内流后，蛋白质从囊泡内解离，囊泡变为活跃的囊泡，与突触前膜融合，囊泡内的乙酰胆碱外排到突触间隙里，与突触后膜上的乙酰胆碱受体结合，产生钠离子内流和钾离子外流。释放出的乙酰胆碱不论是否与乙酰胆碱受体结合，迅速被突触间隙内的胆碱酯酶分解为乙酰辅酶和胆碱，重新进入突触前膜，在胆碱乙酰转移酶（CAT）的作用下，重新合成乙酰胆碱，储存到囊泡里。依次的肌肉运动运动过程，产生一系列的神经生理的变化，也伴随着囊泡的融合、外排、作用、分解、再合成、重新储存的过程。这些过程被阻断以后，不能产生肌肉的收缩，用于阻断的药物，就是肌松药。

肌松药分类

按作用时效长短分类：

①超短效的起效时间为1分钟，作用时间在6-12分钟，参考药物如琥珀胆碱②短效型的参考药物为瑞库溴铵与米库溴铵，作用时间在15-30分钟③中效型的较为常用的药物，有罗库溴铵、顺阿曲库铵、维库溴铵、阿曲库铵，作用时间在30-50分钟④长效型药物使用较少，如泮库溴铵、哌库溴铵等，作用时间较长，在1.5-2小时。

按化学结构分类：

①氨基甾体类：维库溴铵、罗库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵、瑞库溴铵②异喹啉类：氯筒箭毒碱、氯二甲箭毒③苄异喹啉类：阿曲库铵、顺阿曲库铵、米库氯铵、杜什氯胺

常用肌松药的特点

氨基甾类

①泮库溴铵：临床上使用较少，缺陷为40-50%以原型经肾脏排出，控制较困难，且代谢产物3-羟基泮库溴铵含有肌松活性，肌松效应是有效的1/2，在临床上很难预判作用时效。②维库溴铵：解决了泮库溴铵肾脏排泄的缺陷，主要是由肝脏代谢，仅有15%经肾脏排泄，但依然保留了泮库溴铵的部分缺陷，其代谢产物3-羟基维库溴铵同样有肌松活性，与原药等同，因代谢产物含肌松活性而较少使用。所幸有三种代谢产物，3-羟基维库溴铵、17-羟基维库溴铵、3与17双羟基维库溴铵，以后两者为主，3-羟基维库溴铵量较小，但仍保留了肌松活性。③罗库溴铵：临床上使用较多，是同类型中起效最快的，使用剂量在0.6mg/Kg时90秒可起效，使用剂量在0.9mg/Kg时，60s可起效。心血管稳定性好，心率、血压稳定，经过有机阴离子转运多肽（OATP）从肝细胞分泌到胆汁，经肠道排出，在体内无代谢产物。

苄异喹啉类

不依赖于体内的酶，经过自然降解，在器官功能不佳时或内环境紊乱时，使用苄异喹啉类药物存在优势。①阿曲库铵：最大优势在于有Hofmann清除，但存在组胺释放，是箭毒的1/3，心血管稳定性较差，给药速度快会产生血压下降、心率升高。代谢产物为N-甲四氢罂粟碱，可能会中产生中枢兴奋，引起病人躁动。在临床上使用较少。②顺阿曲库铵：药效是阿曲库铵的3倍，化学结构是阿曲库铵的同分异构体，解决了组胺释放的问题，心血管稳定性非常好，但也存在代谢产物N-甲基罂粟碱。目前，对于N-甲基罂粟碱褒贬不一，有人认为会引起躁动，但也有人认为，产生的N-甲基罂粟碱，可能会对神经系统有一定的保护作用，尤其是在神经外科手术中。目前在临床上较为广泛使用。但仍存在一种缺陷，在中效型药物中起效较慢。③美维松（米库氯铵）：优势在于，在临床使用的肌松药中，作用时效最短，在15分钟作用，但起效时间长，约为2分钟，且含有剂量依赖性组胺释放。因此由于这两种缺陷，在临床上使用不多。是一种特殊的苄异喹啉类，通过假性胆碱酯酶分解，非Hofmann消除，没有相关的优势，限制了它的临床使用，但依旧是目前无法取代的，短效的一种肌松药。

代谢肌松药的方式

①通过肝脏：代表性药如维库溴铵、罗库溴铵。维库溴铵通过肝脏的氧化还原反应，加羟基的作用，产生三种代谢产物。罗库溴铵通过有机质转运多肽，在肝脏完成。②通过肾脏：代表性药如泮库溴铵、哌库溴铵。维库溴铵、罗库溴铵与泮库溴铵、哌库溴铵，同样都是甾体类药物，但分肝脏与肾脏两种清除渠道，与它们的分子量、蛋白结合率、脂溶性有关。③Hofmann代谢：代表性药如阿曲库铵、顺阿曲库铵。④通过胆碱酯酶：代表性药物如琥珀胆碱、米库氯铵。

二

药代药效

肌松药的药代动力学——肝功能障碍

在肝功能障碍时会发生药效降低，病人往往会体液潴留，分布容积增大，药物被稀释。二是由于胆碱酯酶降低。胆碱酯酶用于分解乙酰胆碱，而乙酰胆碱分解减少，导致药效降低。第三是γ球蛋白增高，与游离药物结合，使游离药减少、由于这三大原因，患者往往对肌松药不敏感，药代能力下降，作用时效延长。此类药物在使用时，需要初量增加、追加量减少、间隔延长。在初量时使用量小，达不到肌松效果，由于代谢能力下降，因此追加剂量少，间隔时间需更长。

肌松药的药代动力学——肾功能障碍

对于经肾脏清除的药物来说影响最大，如箭毒类药、泮库溴铵、哌库溴铵，主要通过肾脏排泄。所以对肾功能障碍的病人，此类药物的作用时效会明显延长。部分从肝脏清除的药物，也有部分从肾脏清除，也有一定的影响。例如维库溴铵有15%左右通过肾脏清除，罗库溴铵主要从肝脏清除，但也有10%左右从肾脏清除，会有较小影响。阿曲库铵与顺阿曲库铵有20%左右从肾脏清除，其他部分是Hofmann消除，它们的影响也比较小。因此，在对肾功能障碍的病人行肾移植手术时，使用较少经肾脏清除的药物，不使用主要经肾脏清除的药物。

药物化学结构对肝肾代谢的影响

药物是通过肝脏清除或肾脏清除，与分子量有关。分子量低、水溶性、蛋白结合率低的药物，往往从肾脏清除，如泮库溴铵、哌库溴铵。胆汁性药物则相反，分子量大、脂溶性、蛋白结合率高，如罗库溴铵、维库溴铵，蛋白结合率达到95%左右，而泮库溴铵的蛋白结合率仅10%左右。分子量，基本从肾脏清除，分子量，多数从肝脏清除，分子量介于与之间，两种途径都有。

三

新型非去极化肌松药

更好的甾体类？

①瑞库溴铵/蜡哌库铵ED95为0.75mg/kg，药效比罗库溴铵（0.3mg/kg）弱一倍。如果用两个ED95，起效时间为60-90秒，作用时效10分钟。作用起效与作用时间非常接近琥珀胆碱。该药物曾经在美国上市，运用较多，但在年3月19日，撤出美国临床，因为发生了21例支气管痉挛，其中8例死亡，在中国未开始使用。以后是否会再运用于临床也无法下定论。

更好的苄异喹啉类？

①Gantacurium（更他氯铵，AVA，GW280A）不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐ED95为0.19mg/kg，1-4xED95，起效时间在1.3-2.1min，作用时间在4.7-10.1min，同样非常接近于琥珀胆碱。该药物的最大特点是可与半胱氨酸结合，与氯离子结合后，药物作用消失。这是一种超快速、超短效、可逆转的药物。不过该药物最终也没在临床使用，虽然有很多优势，但可能由于有一定的组胺释放，使一部分病人有过敏反应，存在缺陷。当用到2个ED95，起效时间在1.1min左右，作用时间7分钟左右。当用到3个ED95，起效时间在0.9min左右，作用时间10分钟左右，与琥珀胆碱非常接近。该药物最主要通过半胱氨酸加成反应，使肌松失活，是体内的基本代谢途径，不涉及肾脏或肝脏。②CW（AV）——Gantacurium（AVA）的化学结构类似物该药物是根据更他氯铵的基础，进行化学改造，与更他氯铵非常接近。此药物属于中时效苄异喹啉类，最主要的问题在于起效很快，但持续时间比较长，很像罗库溴铵。如果运用0.14mg/kgCW，相当于约2个ED95左右，起效时间约为90秒，但作用时效可以达到35分钟左右。当T4/T10.9时，作用时间在72分钟左右。以罗库溴铵作为标准，衡量Gantacurium与CW这两个新药时，CW与罗库溴铵更接近。更他氯铵的优势在于超快速，超短效。两种新药物的化学结构非常接近，同属苄异喹啉类Gantacurium可作为超快速、超短效药物使用；CW作为超快速、中时效药物使用。③CW——Gantacurium（AVA）的化学结构类似物该药品药效很强，ED95只有0.mg/kg，也是一个短时效药物，4-5ED95作用时间只有20分钟左右，属于超快速、超短效药物。④HR（CW-50）——Gantacurium（AVA）的化学结构类似物由康奈尔大学J.Savarese团队合成，年被国内RecroPharm收购。ED95仅0.mg/kg，比罗库溴铵强得多，作用时间仅8分钟左右，几乎无组胺相关副作用，比更他氯铵的优势更明显，更他氯铵有组胺释放。HR为超快速、超短效、无组胺释放药物。国内在进行药物研究后，将有可能作用于临床上。药物的特点在于，不论使用剂量在0.1或0.5，恢复时间都在6分钟左右，CW的恢复时间也保持在15分钟左右，恢复时间基本保持恒定。以上药物与顺阿曲库铵相比，更他氯铵药效相对较弱，ED95是0.1mg/kg，而顺阿曲库铵的ED95在0.mg/kg，这些基本都属于强效药物。其中更他氯铵与HR属于短效药物，其他属于中时效药物。之后HR也许在临床应用上有较大前途。⑤TAAC3（非去极化肌松药新的化学结构）——托品二酯衍生物此药物非常规意义上苄异喹啉类或甾体类，起效与恢复时间都在1分钟之内，持续时间非常短，在1.8-3.5min。目前TAAC3已进入临床试验，但尚无详细研究结果报道。

四

新型肌松拮抗药

常用的肌松拮抗剂

①竞争性拮抗

新斯的明：主要减少乙酰胆碱的分解，大量乙酰胆碱不能分解，堆积以后取代肌松药物。但这种拮抗有风险，在深肌松情况下是不允许的，在肌松有一定恢复后才能使用。

②选择性拮抗

更多采用的拮抗方式。例如拮抗罗库溴铵的舒更葡萄钠，可以在深肌松的情况下产生快速拮抗。

新斯的明的拮抗肌松药原理

突触前膜中的突触囊泡释放乙酰胆碱，作用于突触后膜的乙酰胆碱受体，多余的乙酰胆碱，被胆碱酯酶分解为乙酰辅酶和胆碱，再摄取到突触前膜中，合成乙酰胆碱储存起来。如果用了肌松药，用了胆碱酯酶抑制剂后，乙酰胆碱不会被分解，就取代了罗库溴铵。这种拮抗是非彻底、不完全的。罗库溴铵的分子一直在旁侧，随时可以回归取代。当肌松药再回到突触后膜，又会产生肌松作用。新斯的明的拮抗一般作用10分钟左右，10分钟后，只能靠肌松药的代谢和排泄。一般使用1mg的新斯的明和0.5mg的阿托品，一般TOFr提高到0.6-0.65。但新斯的明有很多禁忌症，如支气管哮喘、癫痫、心绞痛、室性心动过速、机械性肠梗阻、尿路梗阻等患者都不能使用。因此新斯的明的使用有很多限制，作用维持时间和效果有限，非完全彻底拮抗。

新型甾类肌松药拮抗剂

①舒更葡萄钠（布瑞亭）

由8个糖基组成γ环，α环有6个糖基，β环有7个糖基。罗库溴铵分子孔隙与γ环非常匹配。

舒更葡萄钠的拮抗肌松药原理？

舒更葡萄钠将罗库溴铵包裹到Bridion中带走，从肾脏清除，不会再回到突触中，属于特异性拮抗。

与新斯的明（间接作用机制）相比，舒更葡萄钠（直接作用机制）优势明显

最大的优势在于快速逆转，可逆转中度与深度NMB，在腹腔镜中大量使用，减少腹腔压力，冲更多气，暴露更好，对器官损伤更轻。在深肌松下使用这样的逆转，对病人的风险较小。

舒更葡萄钠的用法用量推荐

在中度肌松的情况下，一般用2mg/kg；在深肌松情况下，一般用4mg/kg。

舒更葡萄钠的不良反应

最常见不良反应：味觉障碍、呕吐、口干、眩晕、低血压。其他少见不良反应：过敏反应、心血管系统中心脏QT间期延长、负压性肺水肿、出血风险等。这些在临床上比较少见，但是目前舒更葡萄钠的临床使用越来越多，应持续

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