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膀胱癌患者中约80%为非肌层浸润性尿路上皮癌(NMIBC)。此类患者具有高度异质性，在肿瘤预后等方面具有极大差异。因此，国内外诊疗指南依据影响NMIBC复发和进展的危险因素对其进行危险度分组。对于低、中危组患者的诊疗方案较统一。而对于高危组患者，选择BCG灌注治疗保留膀胱还是即刻采取根治性膀胱切除仍存在较大争议。争论的焦点集中在如何平衡肿瘤预后、生存质量和手术带来的并发症之间的利弊。本文是首个对比两种治疗方案在术后生活质量以及肿瘤预后方面差异的临床随机对照研究。研究发现约10%的高危NMIBC患者能从根治性膀胱切除术中获益。然而，文中未能明确指出如何筛选出上述高危患者。新版EAU及CUA指南中已经将部分具有极高危因素的患者单独作为新的分组(极高危NMIBC)，并推荐对这些患者采用根治性膀胱切除术以确保患者的预后。在生活质量方面，研究发现mBCG患者在治疗的前3个月内，生活质量评分确实优于根治性手术，但随着时间不断推移，两者间的差异逐渐缩小。而在12个月后，选择mBCG保留膀胱的患者对最初的选择表现出“后悔”的人数甚至超过了最初选择根治性手术的人数。不过该研究最初的目的相当于一项“预实验”，是对于今后开展大规模临床研究的先期可行性研究。因此，尚不能将本研究结论作为对高危NMIBC的患者推荐采用根治性膀胱切除术的依据。此外，为了确保10%的患者获得较好的肿瘤预后，而对所有患者都采用根治性手术显然会导致过度医疗。多数患者仍能在确保肿瘤得到良好控制的前提下，通过保留膀胱获得较高的生活质量。综上所述，目前如何选择高危NMIBC患者的治疗方案，仍需我们对患者的危险因素、个人状况进行个体化评估，并和患者本人充分沟通。同时，我们拭目以待BRAVO研究最终的结论，以此进一步指导临床决策。当然，由于存在国情和文化上的差异，我们更希望能尽快开展国内的多中心、随机对照研究，用于精准指导我国高危NMIBC患者的临床诊疗。
如何选择高危非肌层浸润性膀胱癌的治疗方案？——根治性膀胱切除术还是卡介苗膀胱灌注治疗文章标题：RadicalCystectomyAgainstIntravesicalBCGforHigh-RiskHigh-GradeNonmuscleInvasiveBladderCancer:ResultsFromtheRandomizedControlledBRAVO-FeasibilityStudy期刊：JournalofClinicalOncology影响因子：32.发布时间：年12月Take-homemassage
高危非肌层浸润性膀胱癌(HRNMIBC)是一种异质性疾病，治疗方案包括卡介苗维持膀胱灌注治疗(mBCG)和根治性膀胱切除术(RC)。近日发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项随机对照试验对这两种治疗方法进行了研究，结果表明，大约10%的高危HRNMIBC严重威胁患者生命，需要采取根治性膀胱切除；相反，其余多数患者更适合保留膀胱方案，并能维持患者的生活质量。膀胱癌(BC)是一种常见的恶性肿瘤疾病，也是治疗费用最高的恶性肿瘤之一。大约25%的患者为高危非肌层浸润性(NMI)肿瘤。大约20%的患者最终死于膀胱癌。当患者伴随原位癌(CIS)、侵犯固有层或侵犯前列腺尿道等高危因素时，膀胱癌的进展风险随之增加。这些特征有助于识别高危非肌层浸润性膀胱癌(HRNMIBC)。HRNMIBC治疗通常选择卡介苗维持膀胱灌注治疗(mBCG)或根治性膀胱切除术(RC)。虽然mBCG避免了切除膀胱，但患者病情进展的风险增大，而且可能因局部症状和精神焦虑影响健康相关生命质量(HRQOL)。反观RC，其消除了疾病局部进展的风险，但可能对部分无进展的患者过度治疗，而且许多患者在RC术后出现并发症，大约3%的患者在90天后死亡，其他患者的HRQOL也有所降低。年12月，《临床肿瘤学杂志》上发表的一项随机对照试验对根治性膀胱切除术(RC)和保留膀胱同时进行卡介苗维持灌注治疗(mBCG)这两种治疗方案在HRNMIBC患者中的可行性进行了初步探索。
图1.膀胱癌的分期示意图（来源：BioRender网站）
BRAVO是一项通过七个NHS癌症网络进行的多中心，平行分组，混合方法，单独随机对照的临床研究。入组标准为：患者年龄≥18岁，新诊断为高级别或G3级NMIBC（pTa，pTis或pT1）。此项随机试验共纳入了50名HRNMIBC患者，按照年龄、性别、是否存在原位癌、临床分期等因素进行分层，再按1：1的比例将患者随机分配到RC和mBCG两组中进行相应治疗。分别在治疗后的3、6、12个月进行随访，收集HRQOL调查问卷结果进行分析。
图2.试验概况(1)mBCG组中，25例患者中有23例(92.0%)接受了mBCG治疗，其中4名出现非浸润性膀胱癌(NMIBC)复发，3名患者在4个月后出现NMIBC复发，还有4名患者最终接受了RC治疗。
(2)RC组中，25例患者中20例(80.0%)接受了RC治疗，其中5名(25.0％)术后标本中未发现肿瘤组织，13名(65.0％)术后确认为HRNMIBC，2名(10.0%)显示有肿瘤肌层浸润。
(3)随访中，RC组患者均无疾病复发。两组患者不良反应大多轻微，且发生率相似(65.2%(15/23例)mBCG患者vs.65.0%(13/20例)RC患者)。初次治疗12个月后两组患者的生活质量评分(QOL)相似。
主要结果
mBCG组和RC组中患者各25名
在年10月至年3月期间，研究总共筛查了名患者，名(52.8%)患者符合入组条件。不符合入组条件的原因包括：既往有HRNMIBC和/或BCG膀胱灌注治疗史、NMIBC缺乏额外的危险因素、合并另一种恶性肿瘤、或患者不适合RC或BCG两种治疗方案。研究人员调查了名患者中名符合条件的患者，其中51名患者同意参与随机分配，但1名患者最终未进入试验(并在研究之外选择了mBCG治疗)。而后，25名患者被随机分配到mBCG组，另外25名患者被随机分配到RC组。
表1.参与试验随机分配的患者基线特征mBCG组中7名患者出现NMIBC复发，4名患者最终接受了RC治疗，65.2%的患者出现不良反应
在mBCG组中，有8％(2/25)的患者未接受治疗，92.0％(23/25)的患者在随机分配后的4周内接受了BCG治疗。BCG治疗诱导期(即最初6次BCG灌注)后的膀胱镜检查显示4名患者存在低级别(2/22[9.1％])或高级别(2/22[9.1％])NMIBC。4个月后，分别发现存在1名低级别pTa和2名高级别pT1NMIBC。随访中，1名患者进展为远处转移性尿路上皮细胞癌，4名患者接受了RC治疗。23例患者中(65.2%)15例患者发生了51起不良反应事件，诱导期和第2灌注周期平均每人发生2.6起和1.9起不良反应。1名患者在第3灌注周期发生了2起不良反应。不良反应事件多为轻度(1-2级)，如尿频(15/51，29.4%)或排尿困难(13/51，25.5%)。诱导期发生2起3级不良反应事件，不良反应还导致诱导期内23.1%(3/13)的患者和第2灌注周期内12.5%(1/8)的患者出现计划外入院治疗。在开始接受BCG治疗的患者中，有5名(21.7%)患者永久停用卡介苗。
表2.mBCG组治疗的依从性和相关不良事件RC组中65.0％的患者发生了不同程度的并发症，25.0％的患者未发现肿瘤组织，65％的患者为HRNMIBC，10.0%的患者存在肿瘤肌层浸润
RC组中，80％(20/25)的患者初次便接受了根治性膀胱切除术，而20.0％(5/25)的患者选择了mBCG治疗。根治手术患者中85.0％的手术(17/20)采用了回肠输出道引流尿液，，1例同期行全尿道切除，1例需要术中输血(5.0％)，1例需要在影像引导下置入盆腔引流管引流盆腔积液。25.0％(5/20)的患者存在5种手术中并发症，包括2例出血，1例小肠损伤，1例神经损伤，1例手术中无法切除病灶。30.0％(6/20)的患者经历了9例术后并发症，包括3例胸腔感染，1例切口感染，3例肠梗阻，1例漏尿和1例便秘，并导致20.0％(4/20)的患者住院时间延长。随访期内无死亡病例。术后6周，9名患者出现并发症，包括1例吻合口瘘，3例便秘，2例发热，3例败血症，1例肠梗阻，1例切口感染和1例尿路感染，其中3名患者的住院时间延长，4名患者需要再次入院治疗。20周时，观察到3名患者发生了5起并发症，包括1例腹痛，1例发热，2例败血症和1例B12和叶酸缺乏。第52周时未观察到新发的并发症。总体上看，65.0％(13/20)的患者出现了并发症。病理学报告显示75.0％(15/20)的患者患有高级别尿路上皮癌，包括2名患者存在肿瘤肌层浸润和13名患者诊断为NMIBC(3例pT1，8例pTis，2例pTA)。5名患者术后病理检查未发现肿瘤组织。
RC组患者生活质量评分有一定下降但可逐步恢复，mBCG组患者生活质量无变化
HRQOL问卷患者完成率在基线(0个月)、3个月、6个月、12个月时分别为98.0％，78.0％，74.0％和60.0％。总体来看，患者的欧洲五维健康量表(EQ-5D-3L)几乎没有变化。在生活质量调查表(QLQ-C30)回收数据中，RC组患者在3个月时的生活质量(QOL)降低，在6至12个月时恢复到基线水平。mBCG组患者在12个月内生活质量几乎没有变化。同样，两组患者的QLQ-C30症状评分几乎没有变化，但在针对特定治疗的问卷中显示出差异。mBCG组患者在6个月时泌尿症状评分略有增加。在3个月时mBCG组患者出现担心伴侣受到BCG感染。随着时间推移，NMIBC24调查表上mBCG组患者的未来忧虑评分略有降低。对于RC组患者，除了性功能没有改变外，大多数症状在3到12个月时都有所改善(评分降低)。12个月时，78.0％(39/50)的患者完成了决策后悔问卷，RC组进入研究的患者几乎没有后悔。患者均认为“这是正确的决定”(平均=13.5，SD=18.3，较低的分数表示较少的后悔)和“如果我不得不再做一次，我会选择相同的选择”(平均11.5，SD=17.3，较低的分数表示较少的遗憾)。与RC组患者相比，BCG组患者的后悔评分更高。
图3.健康相关生命质量图4.膀胱癌特异性EORTCPROM问卷结果此研究首次报告了对mBCG和RC的前瞻性随机对照研究。根据研究，在对高危非肌层浸润性膀胱癌患者推荐治疗方案时，建议医生充分告知患者两种方法的相对风险，并使用个性化的风险评估方式，以选择更适合患者的个体化治疗方案。
参考文献：
1.CumberbatchMGK,JubberI,BlackPC,etal:Epidemiologyofbladdercancer:Asystematicreviewandcontemporaryupdateofriskfactorsin.EurUrol74:-,
2.LealJ,Luengo-FernandezR,SullivanR,etal:EconomicburdenofbladdercanceracrosstheEuropeanUnion.EurUrol69:-,3.SylvesterRJ,vanderMeijdenAP,OosterlinckW,etal:PredictingrecurrenceandprogressioninindividualpatientswithstageTaT1bladdercancerusingEORTCrisktables:a转载请注明：http://www.jichuc.com/dzys/6652.html
