头条新生儿真菌性败血症

本文作者为医院野战外科研究所儿科张娅琴和唐仕芳，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。

新生儿属于特殊群体，是真菌性败血症的高发人群。在新生儿重症监护治疗病房（NICU）内，新生儿发生真菌性败血症的几率约为1.2%，极低出生体重（VLBW）儿为3.1%，超低出生体重（ELBW）儿为5.5%，感染者的病死率为22.9%。早产儿/低出生体重儿、气管内插管机械通气、抗生素应用时间长、高水平抗体的应用和住院时间长等是新生儿真菌性败血症的危险因素。真菌性败血症的诊断主要基于真菌（1，3）-β-D葡聚糖检测结果及血培养结果。应根据药敏试验结果给予敏感抗真菌药物，如氟康唑、伏立康唑及两性霉素B。在NICU中，真菌性败血症的管理仍是一个棘手问题，临床医师应掌握真菌性败血症的发病机制、危险因素、诊断、治疗及预防措施，以降低该病的发生率和致死率。

1.病例介绍

患儿女，出生后1h，主因“出生后呻吟、呼吸急促1h”入院。患儿胎龄31周，为试管婴儿，“母亲前置胎盘，阴道流液3d”致试产失败后急诊剖宫产出生，出生体重g，羊水清凉，脐带、胎盘及胎膜无异常。阿普加（Apgar）评分1min8分（呼吸、肌张力各扣1分），5min9分（呼吸扣1分），10min10分。患儿出生后出现呻吟、呼吸急促，无喘息，无呼吸困难，未见三凹征，予清理呼吸道、吸痰、吸氧后无明显好转，在保暖、吸氧下转入我科。

入院查体：体温36.1℃，呼吸频率68次/min，脉搏次/min，体重g，早产儿貌，哭声及反应欠佳，唇周发绀，无鼻煽，未见三凹征。双肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音。心音有力，心率次/min，律齐，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及。肠鸣音未闻及。四肢肌张力可，原始反射可引出，稍弱。

辅助检查：胸部X线摄影检查提示新生儿呼吸窘迫综合征。心肌酶谱：肌酸激酶同工酶（CK-MB）37.6U/L，肌酸激酶（CK）.9U/L。随机血糖2.79mmol/L。肾功能：血尿素（BUN）1.58mmol/L，肌酐（Cr）51.8μmol/L。血生化：血钾（K+）4.13mmol/L，血钠（Na+）.2mmol/L，血钙（Ca2+）2.25mmol/L。肝功能：总蛋白36.3g/L，白蛋白25.7g/L，天冬氨酸转氨酶（AST）17.8U/L，丙氨酸转氨酶（ALT）4.4U/L，总胆汁酸2.5μmol/L。血常规：白细胞（WBC）28×/L，血红蛋白（Hb）g/L，血细胞比容56%，血小板×/L，C反应蛋白（CRP）8mg/L。心脏彩超检查提示房间隔异常分流（3.2mm），考虑：①卵圆孔未必？②房间隔缺损？头颅B超检查提示透明隔腔未闭。腹部B超检查未见明显异常。动态脑电图检查提示符合胎龄表现。头颅磁共振成像（MRI）检查未见明显异常。

2.诊疗经过

入院后予牛肺表面活性物质mg/次，共2次，气管滴入；并予呼吸机[无创正压通气（NIPPV）模式]辅助呼吸，7d后撤机；患儿自主呼吸趋于平稳，无明显呼吸暂停及周期性呼吸。患儿吃奶量逐渐增加至每次15mL左右。入院第2天，置入中心静脉导管，给予双歧杆菌调节肠道微环境，鼠神经生长因子促进早产儿脑发育，磷酸肌酸钠保护心肌细胞，氨基酸、脂肪乳等营养支持，并给予头孢呋辛抗感染（11d）。期间新生儿中度贫血，给予同型红细胞悬液治疗。入院第10天，患儿出现吃奶差，反应差，查降钙素原为1.54ng/dL，明显增高，白细胞22.88×/L，提示明显细菌感染，换用五水头孢唑林及哌拉西林他唑巴坦联合抗感染。

入院第18天，查真菌（1，3）-β-D葡聚糖为.4pg/mL，诊断为真菌感染。遂给予氟康唑（4~7mg·kg-1·d-1）静滴，共7d。期间患儿出现发热（1次）、血小板减少及中度贫血，予血小板及同型红细胞悬液后好转，并予静脉丙种球蛋白支持治疗。患儿未再发热，反应逐渐好转，吃奶量逐渐增加至每次25mL。入院第22天，复查真菌（1，3）-β-D葡聚糖为.9pg/mL，考虑抗生素应用时间太长及中心静脉导管可能为真菌感染的诱因，遂拔出中心静脉置管行导管培养，并停用抗生素治疗，继续给予氟康唑抗真菌治疗。入院第23天，血培养报告示真菌生长，请我院临床药学室会诊，建议给予抗菌谱更广的伏立康唑[4~7mg·kg-1·次-1，每日两次（bid）]进行治疗。入院第25天，血培养报告示：光滑念珠菌生长，对伏立康唑敏感。继续该方案治疗28d，期间予保肝、营养支持、输血小板及红细胞悬液等治疗，多次复查结果示真菌（1，3）-β-D葡聚糖水平均明显高于正常值。使用伏立康唑第25天，血培养复查仍提示光滑念珠菌生长。药敏实验结果与第1次相似。全科讨论后再次请临床药学室会诊，考虑该菌可能已对伏立康唑耐药，建议换用两性霉素B脂质体（每日增加剂量0.~0.25mg/kg，至最大剂量0.5~1mg·kg-1·d-1），并监测及加强保护肝肾功能。使用该药共11d，期间2次血培养复查结果均示无真菌生长，但真菌（1，3）-β-D葡聚糖水平均明显高于正常值。本例患儿抗真菌治疗用药情况及实验室检测结果见表。

因患儿一般情况好，体重明显增加至g，复查示肝肾功均正常，无发热、呼吸暂停等异常症状，遂停止抗真菌治疗。患儿于出生后第63天出院。出院后半月内返院2次，血培养复查结果均示无真菌生长，真菌（1，3）-β-D葡聚糖水平均明显高于正常值。患儿每月至我科早产儿门诊接受随访，目前暂无明显异常。

主治医师：患儿为胎龄31周的早产、低出生体重儿，入院时存在呼吸急促、呻吟，经气管导管滴入肺表面活性物质，置入中心静脉导管以维持静脉通道，留置胃管并给予胃管内打奶以维持患儿消化道功能及提供营养支持。以上均为新生儿侵袭性真菌感染的常见诱因。该患儿入院后经抗感染、心脑保护及营养支持治疗，一般情况明显好转。患儿于住院第10~14天开始出现感染征象，通过真菌（1，3）-β-D葡聚糖检测结果及血培养结果明确诊断为真菌性败血症，并根据药敏试验结果先后给予敏感抗真菌药物：氟康唑、伏立康唑及两性霉素B治疗约4周。2次血培养复查结果均示无真菌生长，血液中真菌（1，3）-β-D葡聚糖水平有所下降，但仍高于正常水平。这一检查结果的原因之一可能为：在抗真菌治疗过程中反复给予患儿血小板、红细胞、静脉丙种球蛋白等血液制品，以及脂肪乳等营养支持治疗等，导致真菌（1，3）-β-D葡聚糖水平一直居高不下；原因之二可能为：光滑念珠菌在接触氟康唑及伏立康唑后迅速产生耐药性。光滑念珠菌产生耐药性的几率为20%[1]，因此先后予本例患儿三种敏感抗真菌药物进行治疗，未持续应用一种抗真菌药物，以避免发生耐药而导致抗真菌治疗效果不佳。临床医师面临的一个难题：在给予敏感抗真菌药物规律、足量、足疗程治疗后，真菌（1，3）-β-D葡聚糖水平一直高于正常值，此时，如何判定治疗有效与否？就本例患儿而言，2次血培养结果均示无真菌生长，患儿一般情况明显好转，肝肾功无异常，故判定治疗有效，并停止抗真菌药物治疗。停药出院后，多次随访，2次血培养复查均为阴性结果，患儿一般情况良好，生长发育良好，故判定真菌性败血症临床治愈。

主任查房：该例患儿临床表现典型，并且血培养及真菌（1，3）-β-d葡聚糖等实验室检查证据充分，故真菌性败血症诊断明确。新生儿的特异性和非特异性免疫功能均不够成熟，早产/低出生体重儿尤其明显，其皮肤和黏膜娇嫩，屏障功能差，易被擦伤，对病原菌高度易感，是新生儿侵袭性真菌感染的高危人群。早产/低出生体重儿住院时间长，且中心静脉导管留置、气管内插管机械通气比率高，故其院内感染的发生率不断升高，新生儿侵袭性真菌感染的发生率也不断升高。新生儿侵袭性真菌感染的临床表现呈非特异性，较难区别于其他细菌感染或新生儿期其他常见现象，如低体温、发热、少哭少动、呼吸暂停、低血压、心动过缓和腹胀等，甚至无明显诱因下临床表现迅速恶化[2]，导致病情进展快、死亡率高，临床上特别容易延误诊断及治疗。由此可见，早期发现和早期诊断特别重要。目前，虽然血培养仍为主要确诊手段，但其敏感性不高，培养周期长，需2~3d，阳性率低，会影响及时诊断和治疗。而（1，3）-β-D葡聚糖检测仅需2h，且不受内毒素或抗生素的影响，敏感性90%，特异性%，因此（1，3）-β-D葡聚糖检测有利于早期诊断侵袭性真菌感染。临床上对于住院14d左右有感染征象的患儿，应及时监测（1，3）-β-D葡聚糖，甚至动态观察其水平变化，以更早期发现侵袭性真菌感染，提高早期诊断率，及时给予有效治疗，降低病死率，同时避免盲目预防应用抗真菌药物导致器官组织损伤。临床上光滑念珠菌感染在常见念珠菌感染中仅次于白色念珠菌感染，其对常用抗真菌药物的耐药率在逐年升高，尤其是三唑类药物如氟康唑和伏立康唑等。虽然三烯类药物两性霉素B治疗大多数侵袭性真菌感染效果良好，但光滑念珠菌亦可对两性霉素B产生继发耐药，故光滑念珠菌所致新生儿感染的治疗存在较大困难。该患儿血液中（1，3）-β-D葡聚糖水平波动也侧面提示抗真菌药继发耐药可能，故先后应用三种敏感抗真菌药物治疗非常正确，疗效因此获得保证。患儿临床治愈出院，随访3个月未见异常。

3.讨论

4.小结

（内容略，具体请见全文）

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他

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