当前位置： 肠梗阻怎么引起的 > 大肠梗阻萎缩 > 专家笔谈儿童嗜酸性粒细胞性胃肠炎的
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关于EGE的诊断国内外尚无统一标准，目前应用较广的是Talley标准[3]：
(1)反复出现的腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状；
(2)胃肠道活组织检查1个或1个以上部位EOS浸润或高EOS腹水；(3)除外寄生虫、肠外疾病及其他EOS增多的疾病。
Leinbach标准[4]：
(1)进食特殊食物后出现胃肠道症状和体征；
(2)外周血EOS增多；
(3)组织学证明胃肠道有EOS增多或浸润。
目前认为Leinbach标准中外周血EOS增多并非EGE诊断所必需的，原因是外周血中EOS的数量会随患者病情变化而经常出现波动，至少有20%的患者在整个病程中外周血EOS始终未见升高，因此，外周血EOS数量正常时并不能排除该病[3]。内镜下胃肠道组织活检证实EOS浸润20个/高倍视野(HPF)是诊断EGE的关键[5]，而排除其他EOS增多相关的疾病对EGE的诊断至关重要。实际临床工作中儿童EGE的确诊需根据患儿个体特点，结合临床症状、实验室检查、影像学、内镜检查及组织病理综合评估后进行诊断，诊断流程可参照图1[6]。
1.1 临床表现
消化道症状作为EGE诊断的主要依据之一，可因病变累及的部位、病理、范围和程度而有所差异。腹痛是最常见的临床症状，常为首发症状，而腹痛的部位、性质及发病的规律性、特异性不强，既有轻微腹痛等类似胃炎的表现，也有阵发性腹部绞痛等表现[2]，还可伴腹胀、腹泻、恶心、呕吐、消化道出血、肠梗阻、腹膜炎、胃肠穿孔、腹水及生长发育迟缓、青春期延迟或闭经等。
根据Klein等[7]将EGE分为3型：黏膜型、肌型及浆膜型。其中黏膜型最为常见[8]，常表现为腹泻、呕吐、贫血、便血、低清蛋白血症和体质量减轻等，可继发蛋白丢失性肠病和吸收不良。肌型为胃肠道肌层受累，可致肠壁增厚、幽门及肠梗阻，出现痉挛相关的恶心呕吐和频繁腹痛，也可出现阻塞性阑尾块或肠套叠。浆膜层受累可出现腹水、腹膜炎甚至穿孔及肠套叠，腹水中可检出大量EOS[9]。3型可单独或混合出现，混合出现者称为混合型。
另外，继发于十二指肠周围区域的EOS浸润可导致胰腺炎、胆管炎和巨大难治的十二指肠溃疡。EGE患者的临床表现多呈慢性病程，往往有周期性发作和自发性缓解的特点，PinetondeChambrun等[10]认为EGE有3种不同的长期进展模式，分别为非闭合性疾病(42%)，在浆膜型中常见；复发性疾病(37%)，主要见于肌型；慢性持续性疾病(21%)，主要在黏膜型患者。
1.2 实验室检查
EGE诊断相关的实验室检查包括外周血EOS增多、血清IgE水平升高、红细胞沉降率(ESR)升高、低清蛋白血症、D-木糖检查异常、粪便脂肪增加、缺铁性贫血、肝功能异常、凝血酶原时间延长等[5]。这些检测虽然不能对EGE进行确诊，但可作为EGE诊断的相关线索。据报道约1/3的EGE患者有IgE水平升高及ESR增快。外周血、腹水和骨髓中EOS增多是诊断EGE的重要依据，有报道显示黏膜层受累EOS绝对计数(AEC)约为个/μL，肌层受累约为个/μL，浆膜受累约为个/μL[6]，高AEC是EGE复发的独立预测因子，复发率高达60%～80%[10]，并提示广泛的肠道受累。
1.3 影像学检查
影像学检查的诊断意义主要在于除外其他EOS增多的疾病及发现并发症。计算机断层扫描(CT)可显示远端胃和近端小肠结节性及不规则增厚、腹水和梗阻等，偶尔会出现局部淋巴结大，但这些表现也可存在于其他疾病，如克罗恩病和淋巴瘤等[11,12]，出现继发于肠壁分层的2个标志物是"光晕符号"和"araneid-limb-like"，可以帮助区分炎性和肿瘤性病变和排除肠外病变。99Tcm六甲基丙烯胺肟(HMPAO)标记的WBC闪烁扫描成像可评估EGE的疾病程度及治疗后的反应[13]，然而，这一技术尚未成为EGE的可靠诊断工具。
1.4 内镜及活检病理检查
内镜下病变最常累及胃、十二指肠及空肠，可见黏膜弥散充血肿胀、出血点、颗粒样红斑、糜烂及溃疡等[14]，糜烂和溃疡好发于胃窦与小肠。还可表现为胃肠蠕动差，胃腔内有食物残渣存留，幽门黏膜充血肿胀明显，球部进镜困难等。Chen等[15]报道内镜结合活检检查至少可诊断高达80%的EGE，因此内镜为诊断本病不可缺少的辅助检查手段。结肠镜检查可表现回结肠及阑尾黏膜充血水肿、糜烂、肠痉挛、肠腔狭窄。而部分患者胃肠镜下可无异常，易造成漏诊，因此必要时需重复内窥镜检查。
EGE组织学特点为胃肠道大量EOS浸润，可聚集成堆，浸润可累及胃肠壁全层，也可以某一层受累为主。最常见为黏膜和黏膜下层，其次为肌层，浆膜层少见。其他病理改变包括隐窝增生、水肿、小肠绒毛萎缩、黏膜及腺上皮细胞坏死和再生、纤维化等，还可能存在肥大细胞浸润和EOS浸润的增生性肠系膜淋巴结。组织学检查作为诊断EGE的基石，目前尚无明确的诊断标准，有报道提出胃肠道黏膜组织EOS浸润≥20个/HPF则考虑诊断，≥30个/HPF考虑中度EOS浸润，≥50个/HPF考虑为重度EOS浸润；但有学者则认为不同部位的诊断需依据不同的EOS浸润数量，EOS胃炎的EOS计数应30个/HPF，EOS十二指肠炎的EOS计数应50个/HPF才可诊断[3]；也有报道认为上消化道黏膜EOS20个/HPF和下消化道60个/HPF可诊断EGE[16]。
胃肠道EOS浸润常呈局灶性分布，内镜下黏膜活检可能为阴性，因此，多部位、多块(6点以上)取活检可明显提高EGE的诊断率，对正常及异常黏膜均应取材，因正常黏膜可具有诊断性的EOS增多等表现。黏膜活检对黏膜型及混合型诊断意义较大，由于内镜活检的局限性，对肌型及浆膜型EGE诊断困难，而腹水检查有利于浆膜型的诊断，因此，内镜活检阴性的患者可酌情行手术活检、骨髓活检等[6]。
国外有学者建议根据成人患者病初临床表现、初步实验室检查结果、影像学、内窥镜和组织学检查、消化道结构损伤的严重程度，将EGE分为轻度、中度、重度和并发症4种类型(表1)，并依据严重程度分型指导患者治疗方式的选择[6]，此分型是否适合儿童，尚需验证。
1.5 鉴别诊断
EGE需要排除EOS在胃肠道及肠外其他器官浸润的其他疾病，包括肠道寄生虫如蛔虫、钩虫属、异尖线虫、类圆线虫属、毛细线虫属、弓蛔虫、鞭虫和旋毛虫属等感染，此可通过粪便查找寄生虫排除[6]。克罗恩病或溃疡性结肠炎可能存在EOS增多，可通过内镜活检等综合评估排除。高嗜酸性粒细胞综合征是与胃肠炎相关的特发性疾病，需重点鉴别，由于该病是一种骨髓增生性疾病，其特征是特发性外周血AEC个/HPF连续超过6个月，常为多系统参与而引起的严重系统性疾病，主要包括心脏、中枢神经系统、皮肤、肺、肝、肾及胃肠道受累[17,18]。
另外，还需除外血管炎(如Churg-Strauss综合征、结节性多动脉炎)、腹腔结核、结缔组织疾病、乳糜泻、淋巴瘤、嗜酸性粒细胞性肉芽肿、胃癌、过敏性原发性结肠炎、白血病和肥大细胞增多症等疾病，药物因素如硫唑嘌呤、依那普利、利福平、干扰素-α、他克莫司等也可引起嗜酸细胞增多。对于其他原因不能解释的胃肠道病变，也应考虑EGE的可能，应强调行CT检查，并结合内镜下多处活检以确诊。
2 治疗儿童EGE的治疗目前尚无统一规范的治疗指南，一般为内科治疗、外科治疗及其他治疗，30%～40%的EGE病程呈自限性[19]，但大多数的EGE为慢性及复发病程，在初始诱导治疗后需长期维持治疗。若出现并发症，如肠梗阻，则可能需要外科手术。
2.1 膳食疗法
EGE与食物过敏的密切关系促使了膳食疗法在EGE治疗中的应用，膳食疗法对儿童EGE的疗效较成人更佳。目前基于食物变应原检测结果治疗EGE有许多膳食策略，一般来说，当检测到数量较少的食物变应原时，可采取消除特定食物的饮食回避疗法；而当检测到过多的食物变应原时，可以采用要素饮食，如氨基酸配方；当未检测到食物变应原时，可采取经验性饮食剔除疗法，如回避牛奶、大豆、小麦、鸡蛋、花生、树木坚果和鱼或贝类等容易引起过敏的食物。
Lucendo等[20]系统评价了EGE中膳食治疗的效果，发现大多数病例尤其是要素饮食的患者，75%以上患者可以得到临床缓解。然而，该疗法也存在一些争议，部分患者经饮食治疗后症状虽然得到缓解，但EOS并不能降至正常，且大多数病例无组织学缓解依据。另一方面，这些研究主要选取的是黏膜型患者，而对肌型和浆膜型患者报道较少[3]。
2.2 药物治疗
2.2.1糖皮质激素
糖皮质激素是儿童和成人诱导EGE缓解治疗的主要方法，有报道称有效率可高达90%[1]，适用于胃肠道任何部位和各层次的病变，尤其适于腹泻和蛋白丢失性肠病的EGE，但最近报道有效率有下降趋势[5]。泼尼松可通过诱导EOS凋亡和抑制趋化作用，抑制多形核白细胞的迁移并降低毛细血管通透性，从而诱导EGE缓解，推荐初始剂量为每天0.5～1.0mg/kg，一般2周内可诱导缓解，6～8周逐渐减量，泼尼松尤其对浆膜型效果显著[21]。
部分患者在激素减量期间或之后出现复发，称激素依赖型，占20%～30%[5]，这些患者可能需要长期激素治疗，建议低剂量激素维持缓解，研究发现存在胃十二指肠溃疡患者更易复发和激素耐药。
而对于激素诱导无效者，则必须重新评估EGE的诊断和类型。为减少长期激素治疗的不良反应，可选择布地奈德口服悬液，其对类固醇受体具有高亲和力，生物利用度约为10%，可减少炎症、降低毛细血管通透性，安全性好，且全身性不良反应少，可有效诱导缓解和长期维持治疗[22]，特别是针对激素依赖型患者。然而，激素治疗也有患者在初次缓解后数月甚至数年再次发病。
2.2.2质子泵抑制剂(PPI)与抗幽门螺杆菌(Hp)治疗
PPI用于EGE的治疗，主要是通过阻断白细胞介素(IL)-4和IL-13的活性作用[23]，PPI可有效改善EGE十二指肠EOS浸润的程度。Hp根除也被认为能够诱导EGE缓解，抗Hp治疗的克拉霉素具有免疫调节作用，可以抑制T淋巴细胞增殖和诱导EOS凋亡，因此，克拉霉素可用作激素依赖性EGE的缓解治疗[24]
2.2.3白三烯受体拮抗剂
孟鲁司特钠是一种选择性白三烯抑制剂，白三烯作为EOS的趋化因子可诱导EOS浸润。研究报道孟鲁司特钠可用于糖皮质激素诱导后儿童EGE的维持治疗，但需要更多的随机对照试验(RCT)研究进行评价[25]。
2.2.4硫唑嘌呤
硫唑嘌呤可用于激素依赖或激素耐药EGE患者的治疗，其疗效已被证实，常规剂量与炎症性肠病(IBD)患者相似，剂量过低则可能无效[26]。但也有疗效不佳的报道。
2.2.5色甘酸钠
色甘酸钠是一种肥大细胞稳定剂，可阻断免疫介质的释放和EOS活化。虽然有报道疗效显著，但尚需更多研究证实。
2.2.6酮替芬
Melamed等[27]报道EGE患者应用酮替芬有良好的临床和组织学反应，但也有报道该药并不能使EGE患者维持缓解[28]。目前该药被认为是糖皮质激素和孟鲁司特钠治疗难治性EGE的辅助药物。
2.2.7生物制剂
近年来文献报道英夫利昔单抗对诱导难治性EGE的缓解具有极高的疗效，但可能出现抗抗体和二次反应失效，出现后可与阿达木单抗交替使用[29]。美泊利单抗(IL-5抗体)用于治疗EGE，结果发现外周血EOS及组织EOS浸润有改善，但临床症状缓解不明显[30]。而奥马珠单抗(IgE抗体)可改善组织学反应，但不能有效治疗血清IgE水平kIU/L的EGE[31]。目前儿童相关报道较少。
2.2.8其他治疗
包括注射免疫球蛋白和干扰素对严重难治性和激素依赖者似乎均是有效的；粪菌移植已被报道用于有腹泻的EGE治疗，但建议在糖皮质激素使用之前进行；甲磺司特作为一种Th2细胞因子抑制剂，可用于EGE的治疗。另外，一些正在研究的新兴药物，包括EOS选择性黏附分子、单克隆嗜酸细胞活化趋化因子抗体(CAT-)和增强EOS凋亡的试剂，需要进一步研究证实其有效性及安全性[6]。
2.3 内镜及手术治疗
EGE患者出现胃肠道狭窄时，可酌情行内镜引导下扩张治疗。外科手术适于症状重且内科治疗不能缓解及出现穿孔、肠套叠、肠梗阻等并发症。手术并不能完全切除受浸润的部位，容易复发，因此，手术治疗后仍需要内科治疗[32]。
总之，目前EGE治疗是经验性的，可基于临床表现的严重程度选择个体化治疗方式，轻度EGE应首选膳食疗法，中度至重度需要更积极的药物治疗，糖皮质激素是主要治疗方法，出现并发症者需要手术干预(图2)。EGE可短期内出现临床症状缓解，而组织学的改善，通常滞后且个体间存在差异。因此，对EGE的长期随访及病情评估显得尤为重要。
3 预后EGE的预后一般较好，目前尚无肿瘤倾向的报道，死亡病例罕见，但该病易反复，可影响患儿的生活质量，若炎性反应长期未得到控制可致消化道管壁增厚及慢性纤维化，从而引起消化道狭窄梗阻等，未经治疗的EGE可出现吸收不良、营养不良或自发性出血等。
4 结论儿童EGE是一种相对少见的慢性胃肠道疾病，临床表现和内镜下表现无特异性，易造成误诊，可致患儿生长发育迟缓、胃肠穿孔及不必要的手术等，婴幼儿EGE较大龄儿童的临床预后更好，因此，早期诊断及治疗对儿童意义重大。EGE明确诊断需依靠活检组织病理中的EOS计数，并结合临床症状、实验室检查、影像学及内镜检查综合评估。根据疾病的严重程度及有无并发症，选择治疗方案，根据疗效再予方案调整，应对患儿反复评估及定期随访。
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